經(jīng)肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的文獻(xiàn)分析

段曼，孫志猛，汪亞，朱雯雯，陳大奎，唐曉霞（武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000）

支氣管擴(kuò)張合并肺部感染由于擴(kuò)張的支氣管病理性不可逆擴(kuò)張，清除分泌物的功能喪失，容易同一肺段反復(fù)發(fā)生感染遷延不愈，臨床常規(guī)抗感染療效差。多篇報(bào)道提示，支氣管擴(kuò)張合并肺部感染患者經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗機(jī)械排痰，再聯(lián)合灌洗區(qū)域局部灌注抗菌藥物，可達(dá)到更好的臨床治療效果，在臨床應(yīng)用廣泛[1-3]。本文結(jié)合目前國(guó)內(nèi)經(jīng)外肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的臨床相關(guān)文獻(xiàn)研究，對(duì)其現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Web of Science 和MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索詞：中文以“肺泡灌洗”“局部灌注”“局部灌注抗菌藥物”“支氣管擴(kuò)張合并肺部感染”“療效觀察”或“臨床分析”；英文以“broncho-alveolar lavage”“topical application”“bronchiectasis with infection”“effect observation”或“clinical analysis”等；檢索時(shí)間：建庫(kù)起截至2020年12月。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)150 篇，逐篇查閱文章題目及摘要，排除綜述、指南、共識(shí)、meta 分析等文獻(xiàn)，剔除局部灌注藥物但不含有抗菌藥物的臨床研究、剔除局部灌注含有抗菌藥物但以評(píng)價(jià)其他灌注藥物效果為核心（如化痰效果）的臨床研究，得到符合條件的臨床研究文獻(xiàn)52 篇[1-52]。具體文獻(xiàn)篩查流程見圖1。

圖1 臨床研究文獻(xiàn)篩查流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

1.2 方法

采用回顧性研究方法，由兩名中級(jí)職稱以上的臨床藥師獨(dú)立進(jìn)行資料提取，詳細(xì)閱讀臨床研究病例，記錄第一作者姓名、發(fā)表期刊、復(fù)合影響因子、是否核心期刊、發(fā)表年限、納入對(duì)照組和觀察組病例數(shù)量、對(duì)照組和觀察組治療方案、每次灌洗總量、肺泡灌洗液的選擇、單次灌洗量、灌洗頻率、局部灌注抗菌藥物的名稱、用藥劑量、用藥濃度、使用療程、療效評(píng)價(jià)等信息。最終由兩人討論達(dá)成共識(shí)后形成正式的臨床研究信息提取表，并采用 SPSS 20.0 版統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)描述及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共收集到符合條件的文獻(xiàn)52 篇。總病例數(shù)為4336 例，其中觀察組病例共計(jì)2180 例。納入的文獻(xiàn)包括前瞻性研究49 項(xiàng)（前瞻性研究中隨機(jī)對(duì)照研究43 項(xiàng)，非隨機(jī)對(duì)照研究 6 項(xiàng)），回顧性研究 3 項(xiàng)。

2004年國(guó)內(nèi)發(fā)表首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)[1]，未見國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。相關(guān)研究在2014年（10 篇）、2018年（10 篇）最多，從2019年開始明顯下降。具體發(fā)表時(shí)間及對(duì)應(yīng)的復(fù)合影響因子見圖2。

圖2 中文文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間及對(duì)應(yīng)的復(fù)合影響因子Fig 2 Time and corresponding composite factors of Chinese literature

2.2 研究的有效性、不良反應(yīng)及對(duì)照組/觀察組設(shè)定現(xiàn)狀

52 篇文獻(xiàn)均從總體有效率、和/或臨床癥狀緩解有效率、和/或血?dú)庵笜?biāo)、和/或超敏C 反應(yīng)蛋白指標(biāo)的好轉(zhuǎn)率肯定了肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的有效性，總有效率95.32%。共有14 篇文獻(xiàn)[1，3，5，9，13，17，21，23，38-39，42，44，51-52]對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行了報(bào)道，主要表現(xiàn)為心率失常、一過(guò)性血氧飽和度下降和氣道刺激，具體見表 1。

共有43 篇研究[2-16，18-25，27-33，35-37，39-41，45-51]的對(duì)照組為常規(guī)內(nèi)科治療，觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物；7 篇研究[17，26，34，42-44，52]的對(duì)照組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗，觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物；1 篇研究[1]對(duì)照組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部用水劑型抗菌藥物（采用0.9%氯化鈉稀釋的抗菌藥物），觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部用凝膠型抗菌藥物（采用羧甲基纖維素鈉和0.9%氯化鈉混合稀釋的抗菌藥物）；1 篇研究[38]對(duì)照組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索，觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索+依替米星。

2.3 實(shí)施肺泡灌洗局部灌注抗菌藥物的技術(shù)現(xiàn)狀

52 篇研究中，經(jīng)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)選擇局部灌注的抗菌藥物品種的研究33 篇，未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物品種的研究18 篇，1 篇研究未提及選擇局部灌注抗菌藥物品種的依據(jù)，具體見表1。

表1 經(jīng)肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染總體有效率和不良反應(yīng)具體表現(xiàn)類型Tab 1 Overall effective rate of local application of antibiotics through bronchoalveolar lavage for bronchiectasis with lung infection and types of adverse reactions

續(xù)表1

17 篇[8，14，17，21，23，29，36，38，40，42-45，48，50-52]使用氨基糖苷類抗菌藥物局部灌注肺部感染病灶，其中經(jīng)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)選擇氨基糖苷類的研究6 篇[14，17，29，40，42，45]， 余11 篇未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)直接選擇氨基糖苷類抗菌藥物。10篇[8，17，23，29，36，43，45，48，50，52]使用阿米卡星局部灌注，阿米卡星單次用量有0.2 g[17，23，29，50，52]、0.4 g[8，43，48]、0.8 g[36]，1 篇文獻(xiàn)[43]用藥劑量不詳。阿米卡星單次灌洗濃度和溶媒選擇上僅6 篇研究有明確描述，阿米卡星單次灌洗質(zhì)量濃度有20 mg·mL-1[8，48，50，52]、80 mg·mL-1[36]，均采用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，有1 篇文獻(xiàn)[17]0.2 g 阿米卡星采用5 ～10 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，其余研究中阿米卡星溶媒選擇及濃度均不詳。5 篇文獻(xiàn)[14，21，40，44，51]使用依替米星局部灌注，單次用量為0.2 g[44，51]、0.3 g[14]、0.2 ～0.3 g[40]，1 篇文獻(xiàn)[21]用藥劑量不詳。依替米星溶媒選擇及濃度均不詳；1 篇文獻(xiàn)[38]使用奈替米星局部灌注單次用量為0.2 g，溶媒選擇及濃度均不詳。1 篇文獻(xiàn)[42]使用異帕米星局部灌注單次用量為0.4 g，采用10 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，質(zhì)量濃度為40 mg·mL-1。

2 篇文獻(xiàn)單獨(dú)使用頭孢哌酮舒巴坦局部灌注肺部感染病灶[15，39]，經(jīng)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)選藥[39]和未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)直接選藥[15]各1 篇。藥物劑量、溶媒選擇及濃度均不詳。1 篇研究使用頭孢哌酮舒巴坦0.5 g 聯(lián)合左氧氟沙星0.2 g，采用羧甲基纖維素鈉0.5 g、0.9%氯化鈉注射液10 mL 混合自制凝膠劑型局部灌注肺部感染病灶[1]。24 篇文獻(xiàn)[2，4-6，9-12，16，19-20，24，26-28，30-35，41，46-47]根據(jù)藥敏結(jié)果使用敏感抗菌藥物局部灌注肺部感染病灶，具體藥物不詳；余8 篇[3，7，13，18，22，25，37，49]局部灌注抗菌藥物品種、劑量、濃度、溶媒均不詳。

2.4 肺泡灌洗技術(shù)的應(yīng)用調(diào)查

肺泡灌洗技術(shù)中灌洗液的選擇不統(tǒng)一，35 篇研究[1-6，8-9，11-12，14-17，21，24，26，28，31，33-37，39-42，44-47，49-50，52]單獨(dú)使用0.9%氯化鈉注射液灌洗，2 篇研究[43，51]使用氨溴索的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗，1篇研究[22]使用甲硝唑的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗，1 篇研究[18]使用5%碳酸氫鈉注射液灌洗，其余13 篇研究灌洗液不詳。灌洗液的總量差異大，僅13 篇研究[1，4，17，23，29，38，40，42-44，50-52]灌洗總量明確，總量在50 ～300 mL，余不詳。單次灌洗液的液體量差異較小，38 篇研究[2，4-6，9，13-17，19-24，27-30，32-34，36-38，40-47，49-52]單次灌洗液在20 ～30 mL，余14 篇研究單次灌洗液液體體量不詳。肺泡灌洗的治療頻次和療程差異大，普遍為每周2 次，療程1 ～4 周，且存在灌洗液的溫度控制參數(shù)未描述的情況。

3 討論

支氣管擴(kuò)張這類結(jié)構(gòu)性肺病是支氣管樹的病理性、永久性擴(kuò)張，因清除分泌物的功能喪失，其病原菌往往難以清除，多數(shù)患者常常需要反復(fù)住院進(jìn)行抗感染治療，細(xì)菌耐藥多見。導(dǎo)致支擴(kuò)并感染治療難度增加的具體原因有：① 由于肺實(shí)變區(qū)域灌注不足，對(duì)于耐藥菌感染尚敏感、但肺組織穿透性均較差的多黏菌素、阿米卡星及妥布霉素等藥物，全身抗感染治療時(shí)肺部常難以獲得有效濃度，加大劑量時(shí)毒性及不良反應(yīng)則較多；② 由于病原微生物的生物膜形成，導(dǎo)致最小抑菌濃度（MIC）增加10 ～25 倍[53]，亦降低了全身應(yīng)用抗菌藥物的療效；③ 在泛耐藥或多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯的腸桿菌等MIC升高的革蘭氏陰性菌感染的情況下，即便使用最高劑量及優(yōu)化給藥方案，仍有相當(dāng)部分的患者肺部濃度不足。

雖然《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》指出[54]治療全身感染或臟器感染時(shí)宜盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥物，但是，人們對(duì)支氣管擴(kuò)張合并肺部感染局部灌注抗菌藥物應(yīng)用的態(tài)度發(fā)生了轉(zhuǎn)變。繼2004年國(guó)內(nèi)首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表之后，該研究在全國(guó)陸續(xù)開展和應(yīng)用。值得注意的是，根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)的52 篇研究，僅7 篇研究合理證實(shí)了增加局部灌注抗菌藥物這一技術(shù)對(duì)支氣管擴(kuò)張合并肺部感染治療有效，余45 篇研究?jī)H能提示肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物較常規(guī)內(nèi)科治療有效。肺泡灌洗其技術(shù)核心為排痰，機(jī)械清除氣管致病菌[55]已大大降低肺部帶菌量，局部灌注抗菌藥物的必要性還有待進(jìn)一步論證。2021年《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）指出，目前尚缺乏較高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支持經(jīng)支氣管鏡注入藥物局部治療的有效性[56]，不推薦常規(guī)應(yīng)用，未見該研究的薈萃分析，亦未見多中心、雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)對(duì)該技術(shù)的研究。而且，目前局部灌注抗菌藥物僅在肺曲霉菌感染治療上有指南的循證支持[57]，在支氣管擴(kuò)張合并肺部感染治療上暫無(wú)高級(jí)別循證推薦。局部灌注抗菌藥物在不同病原菌感染治療的有效性仍需探索和驗(yàn)證。

臨床在進(jìn)行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物這項(xiàng)操作時(shí)還存在多項(xiàng)技術(shù)參數(shù)不明確的現(xiàn)象。例如灌洗液的選擇較為隨機(jī)，大部分研究選擇0.9%氯化鈉注射液灌洗，小部分研究或使用氨溴索、甲硝唑、5%碳酸氫鈉注射液的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗；灌洗液的總量差異大，在50 ～300 mL；灌洗的療程差異大，在1 ～4 周；局部灌注抗菌藥物的品種雖多集中在氨基糖苷類、敏感抗菌藥物，但大多存在單次局部灌注抗菌藥物劑量隨機(jī)、濃度隨機(jī)的現(xiàn)象。不僅如此，抗菌藥物與中藥注射液、祛痰藥及支氣管舒張劑等藥物聯(lián)合進(jìn)行局部灌注使用的不規(guī)范情況時(shí)有報(bào)道，值得警惕。

臨床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物存在誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。目前，“共識(shí)”中經(jīng)氣道局部霧化的抗感染藥物劑型、給藥劑量和頻次基本符合抗菌藥物PK/PD 特征，如妥布霉素吸入溶液[56]（不含防腐劑，且pH 值調(diào)為6.0，對(duì)氣道的刺激較注射液小）霧化吸入 300 mg bid，而該研究氣管鏡下灌注給藥，每周2 次的治療頻率難以使藥物達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的治療濃度，可能存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。Regan 等[58]指出吸入抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張患者產(chǎn)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，相較與經(jīng)氣道/口腔霧化給藥，肺部局部灌注抗菌藥物誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)更甚，可能影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

臨床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物存在超給藥途徑用藥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理風(fēng)險(xiǎn)和用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。除硫酸妥布霉素注射液說(shuō)明書中列有霧化吸入給藥途徑，目前國(guó)內(nèi)無(wú)其他經(jīng)氣道局部應(yīng)用劑型的抗感染藥物上市，肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物屬于超給藥途徑用藥，增加了醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理用藥的難度。52 篇研究中的局部灌注抗菌藥物為靜脈注射用劑型，含有依地酸二鈉和/或亞硫酸鈉等防腐劑、穩(wěn)定劑，靜脈注射用劑型的輔料使患者氣道痙攣、心率失常、一過(guò)性血氧飽度下降、過(guò)敏性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，存在安全隱患。且局部用抗菌藥物的配制濃度高，還可能直接對(duì)肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示局部灌注抗菌藥物對(duì)氣管黏膜和肺組織可造成一過(guò)性急性損傷[59]，不推薦常規(guī)使用。

綜上，目前肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物的有效性、安全性評(píng)價(jià)暫不充分，多項(xiàng)技術(shù)參數(shù)不清晰，臨床應(yīng)慎重考慮該項(xiàng)技術(shù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，對(duì)于支氣管擴(kuò)張合并難治、嚴(yán)重的肺部感染，期待國(guó)內(nèi)在抗菌藥物霧化劑型、局部灌注劑型上有所突破。