肺癌免疫檢查點抑制劑相關研究可視化分析

許瑞，鄭梅琴，劉碩，潘銳騏，馮鑫，郭振勇△

（1.首都醫科大學附屬北京胸科醫院·北京市結核病胸部腫瘤研究所，北京 101149；2.河北地質大學信息工程學院，河北 石家莊 050031；3.燕山大學經濟管理學院，河北 秦皇島 066044）

國際癌癥研究機構全球癌癥統計數據顯示，2020年全球約220.7 萬例確診肺癌，占癌癥總數的11.4%，是僅次于乳腺癌的第二大常見惡性腫瘤，且高居癌癥相關死因之首［1］。目前，靶向免疫檢查點的腫瘤免疫治療在肺癌領域發展迅速，程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD -L1）免疫檢查點抑制劑（ICIs）在晚期肺癌的應用已進入一線方案，細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）、吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）等ICIs 先后進入臨床試驗或臨床應用［2］。本研究中基于文獻計量學對2015年至2020年肺癌ICIs的相關文獻進行可視化分析，探討了ICIs治療肺癌的研究現狀及熱點，以期為肺癌ICIs 的開發與利用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索Web of Science 數據庫中肺癌ICIs的相關文獻，設定高級檢索，主題詞為“immune checkpoint inhibitor”“lung cancer”，檢索時限為2015 年至2020 年。剔除會議論文、征文通知、新聞報道、文摘，以及重復發表、信息不全、與主題無明顯相關性的文獻。

1.2 研究方法

采用共詞分析、聚類分析、多維尺度分析、知識圖譜文獻計量方法分析ICIs治療肺癌的發展趨勢［3］。提取Web of Science 數據庫中年度發文量、國家發文量及引文量相關數據，采用Excel 2016 軟件進行分析；提取Web of Science 數據庫中的其他數據，選擇純文本格式導出，在CiteSpace 5.7.R4 軟件中進行數據清洗、去重、分析，得到可視化圖譜。

2 結果

2.1 年度發文量統計

共納入3 860 篇文獻，2015 年至2020 年的肺癌ICIs相關文獻發表數量分別為129 篇（3.34%）、268 篇（6.94%）、471 篇（12.20%）、714 篇（18.50%）、886 篇（22.95%）、1 392 篇（36.06%），呈逐年上升趨勢，提示ICIs在治療肺癌方面的研究受到越來越多的關注，挖掘價值較大。

2.2 國家、機構及作者合作分析

不同國家發文分析：3 860 篇文獻中發文量排名前10 的國家見圖1。美國發文量（30.98%）遠超其他國家，其次為中國（13.16%）和日本（12.12%）。整體來看，歐美國家在肺癌ICIs研究領域的貢獻突出。

作者合作網絡分析：不同顏色表示不同年份；節點大小表示作者的發文量，節點越大表示作者發文量越多；節點間連線表示作者間的合作，連線的粗細表示作者合作次數的多少。由圖2 可知，不同顏色均有一定聚集，不同聚集塊均有連線連接，表明不同年份間作者合作緊密。“BENJAMIN”對應的節點最大，發文量最多（27篇），同時處在復雜的網絡結構中，提示高產作者的合作網絡復雜程度高。

國家合作網絡分析：連線越復雜表示與其他國家的交流合作越頻繁。由圖3 可知，美國與其他國家連線最多（1 135 條），其次為中國（503 條）和日本（465 條）；節點越大表示發文量越多，美國節點最大。可見，加大國際交流有助于科研成果的發展。

機構合作網絡分析：由圖4 可知，研究機構“Univ Texas MD Anderson Canc Ctr”連線最多（103條），且節點最大，提示該機構與其他機構合作最緊密，且發文量最多；其次為研究機構“Harvard Med Sch”（84 條）和“Mem Sloan Kettering Canc Ctr”（82 條）。上述3 個研究機構均來自美國，提示美國的研究機構在肺癌ICIs研究中注重合作，且成果明顯。

2.3 關鍵詞突現分析

采用CiteSpace 5.7.R4 軟件進行關鍵詞突現分析，具有最強引用爆發的前15個關鍵詞見圖5，關鍵詞突現爆發在圖中呈紅色，即為研究熱點。關鍵詞“safety”于2015年至2016年突現強度最大（30.36）；突現強度較大且持續時間較長的關鍵詞為“clinical activity”“long term safety”。上述關鍵詞在不同的時間被其他關鍵詞替代，體現了科研人員的關注點在發生改變。

2.4 共被引分析

文獻共被引分析結果見表1。BORGHAEI等［4］發表的Nivolumab Versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer共被引次數最多（4 885次），其次為BRAHMER 等發表的Nivolumab Versus Docetaxelin Advanced Squamous -Cell Non -Small -Cell Lung Cancer（4 128 次）。文獻被引次數越多，提示其影響力越大。

表1 肺癌免疫檢查點抑制劑相關文獻共被引分析結果Tab.1 Co-citation analysis of related studies on ICIs for lung cancer

引文增長趨勢見圖6，2015年不足5 000篇，2020年超過35 000篇，表明肺癌ICIs相關研究的影響力逐年擴大，學術價值升高。共被引文獻形成12個聚類（圖7），節點越大表示被引用頻次越多，“#0 mutatinal burden”“#1 risk factor”“#3 PD -L1 expression”節點較大，學術影響力較高，為2015年至2020年的研究熱點。

3 討論

隨著時間的推移，全球科研人員對于肺癌ICIs領域研究的關注度越來越高。歐美國家在此領域的研究位居前列，研究團隊間緊密合作，有助于研究進展的推進。免疫治療是肺癌研究者關注的重點，相關研究主要集中在ICIs治療非小細胞肺癌（NSCLC）領域。

BORGHAEI等［4］發表的文獻被引頻次最高。該文獻通過一項隨機、開放標簽的國際多中心Ⅲ期臨床研究，介紹了較早應用于NSCLC 領域中的納武利尤單抗。選取處于在含鉑化學治療期間或之后發生進展的晚期非鱗狀NSCLC 患者為研究對象，隨機分為納武利尤組（292 例）和多西他賽組（290 例）。結果納武利尤組患者的中位總生存期顯著長于多西他賽組［HR=0.73，95%CI（0.59，0.89），P=0.002］；納武利尤組和多西他賽組患者的1年總生存率分別為51%和39%，18個月總生存率分別為39%和23%；納武利尤組和多西他賽組患者的緩解率分別為19%和12%（P=0.02）；納武利尤組和多西他賽組患者的1 年無進展生存率分別為19%和8%；納武利尤組10%的患者出現3級或4級治療相關不良事件，多西他賽組54%的患者出現上述不良事件。該研究奠定了ICIs在NSCLC治療領域的地位，將腫瘤免疫療法在肺癌治療領域的臨床實踐推向新階段。被引頻次排名第4的文獻［5］探討了腸道微生物對PD-1免疫療法應用于上皮腫瘤療效的影響，提示腸道菌群等多個新型生物標志物與ICIs療效相關的研究在不斷探索中。

ICIs 在肺癌領域的研究日益增多，且更加深入、全面，主要集中在PD-1/PD-L1對NSCLC的治療，靶向CTLA-4的肺癌研究較少。近來研究的主要熱點為突變負荷（mutatinal burden）、風險因素（risk factor）和PD-L1表達（PD -L1 expression）。在ICIs 治療中，不同種類的惡性腫瘤甚至同類腫瘤的不同患者，對ICIs治療應答均存在較大差異［6］。霍奇金淋巴瘤、Merkel 細胞癌、微衛星高度不穩定腫瘤、促纖維增生性黑色素瘤對ICIs的治療應答率較高（50%～90%），具有PD-L1高表達、高突變負荷、病毒相關、微衛星高度不穩定或錯配修復缺陷等特征；黑色素瘤、NSCLC、頭頸部腫瘤、尿路上皮癌、腎細胞癌、肝細胞癌等對ICIs 的治療應答率較低［7］。PD -L1 表達和腫瘤突變負荷是目前常用的免疫療效標志物；微衛星高度不穩定或錯配修復缺陷、腫瘤浸潤性淋巴細胞［8-9］、腸道微生物菌群［4，10］等也顯示出一定的預測價值，雖研究結果在不斷更新，但仍存在很多問題。對于具有表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶等突變的患者，免疫治療可能無效，部分患者會產生嚴重的藥品不良反應，甚至出現超進展［11］。免疫反應的調控機制較復雜，需找到可預測免疫治療效果及不良事件的一組標志物進行綜合分析［12］。目前，聯合治療是改善治療應答率的常用方法。聯用不同靶點的ICIs、ICIs 聯合化學藥物治療、ICIs 聯合放射治療、ICIs 聯合分子靶向藥物等均已應用于臨床試驗，有望提高ICIs的治療效果，并將其推廣到更多類型腫瘤的治療［13］。

本研究具有一定局限性，納入文獻的發表時間為2015年至2020年，存在相關研究被遺漏的可能；納入的文獻基本為英文文獻，國內相關文獻較少，數據不全，可能導致結論不全面。后續研究需關注上述問題。