蒙藥地格達-4 顆粒成型工藝研究*

田香，拉喜那木吉拉，哈日呼，美麗，張堯，饒小勇，5，羅曉健，5△

（1.內蒙古民族大學蒙醫藥學院，內蒙古 通遼 028000；2.內蒙古民族大學蒙醫藥研發工程教育部重點實驗室，內蒙古 通遼 028000；3.內蒙古民族大學附屬醫院，內蒙古 通遼 028000；4.中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心，江西 南昌 330006；5.江西中醫藥大學，江西 南昌 330006）

蒙藥地格達-4 味湯收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準·蒙藥分冊》，由紫花地丁、梔子、胡黃連、瞿麥4味藥材組方，主要用于治療血熱相搏、咽喉腫痛、膽囊炎、膽結石等，療效較好，副作用少［1-3］。蒙藥地格達-4味湯一般以湯劑的形式服用，但湯劑煎煮時間長、不易攜帶、長時間貯藏易變質，影響用藥效果與體驗。蒙藥顆粒劑是現代蒙藥的常用劑型，服用安全，攜帶方便，口感良好［4］。目前，多個傳統蒙藥湯劑已改為蒙藥顆粒劑，如準西-7 味顆粒［5］、毛浩日查干顆粒［6］等。以往的研究多探討蒙藥湯劑的干燥過程或蒙藥顆粒的藥效，尚缺乏對蒙藥制粒成型工藝的研究。中心復合設計在試驗條件優化過程中可連續分析試驗因素的各個水平，克服了正交試驗只能分析單個孤立的試驗點而不能給出直觀圖形的缺陷，且試驗精密度高，試驗次數較少，廣泛應用于試驗設計與工藝優化研究［7-8］。為此，本研究中以顆粒得率、脆碎度、溶化時間為考察指標［9-10］，對工藝參數、輔料種類與用量進行單因素考察，篩選合理的生產工藝，采用中心復合設計優化地格達-4干法制粒最佳工藝參數。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Mini-Glatt型流化床（樂嘉文制藥科技有限公司）；ML3002E/02型電子天平（精度為0.001 g），HB43-S 型快速水分測定儀，均購于瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司；BT120 型輥壓機（德國Alexanderwerk 公司）；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）。

1.2 試藥

蒙藥地格達-4噴霧干燥粉（實驗室自制）；聚維酮K30（批號為201926），微晶纖維素（批號為197620），羧甲基纖維素鈉（批號為201965），糊精（批號為190805），硬脂酸鎂（批號為190508），可溶性淀粉（批號為191205），均購于安徽山河藥用輔料有限公司；乳糖（批號為187826），麥芽糊精DE10.1（批號為186719），微粉硅膠（批號為187106），均購于河南鑫源生物科技有限公司。

2 方法與結果

2.1 蒙藥地格達-4 噴霧干燥粉制備

根據前期試驗結果，優選蒙藥地格達-4 味湯提取工藝，用12倍量水，浸泡45 min，煎煮70 min，提取3次，濾過，合并濾液，藥液濃縮至相對密度為1.17～1.25（60 ℃）的浸膏。在進風溫度為140 ℃、進料速率為10%～15%的條件［11］下進行噴霧干燥，即得。

2.2 顆粒劑質量評價指標

顆粒得率：按2020 年版《中國藥典（四部）》通則0104 顆粒劑項下粒度規定，采用雙篩分法操作，能通過1 號篩與不能通過5 號篩的顆粒為合格顆粒。顆粒得率（%）=M1/M2×100%［12］計算。式中，M1為能通過1號篩和不能通過5號篩的顆粒質量，M2為制得顆粒總質量。

脆碎度［13］：取顆粒10 g，精密稱定，置脆碎度儀（直徑為4 mm，約200顆玻璃珠）中。設置參數，轉速為25 r/min，旋轉時間為10 min。完成后，移出玻璃珠，過45 目篩網，稱量未通過45 目篩網的顆粒劑質量，按公式脆碎度（%）=（M1-M2）/M1× 100%計算。式中，M1為測定前顆粒質量，M2為測定后顆粒質量。

溶化性：按2020 年版《中國藥典（四部）》通則0104顆粒劑項下溶化性規定，取顆粒適量，置燒杯中，加入熱水，攪拌，應全部溶解或成混懸狀態［14］。

2.3 制粒方法篩選

流化床制粒：分別選用表1 中輔料作為流化物料，浸膏與輔料比例為1∶2。設置工藝參數為霧化壓力0.4 mmHg，進風溫度65 ℃，抖帶頻率5 s，結果見表1。以食用玉米淀粉、微晶纖維素為輔料，顆粒成型率較低；以糊精、麥芽糊精DE10.1 和乳糖為輔料，流化物料沒有塌床，形成顆粒，但顆粒得率很低。

濕法制粒：參考文獻［15］及預試驗結果，以75%乙醇為潤濕劑制軟材，制粒，干燥4 h，整粒，結果見表1。該浸膏粉黏性較強，濕法制粒操作簡單，但噴霧干燥粉與不同輔料配合濕法制粒，顆粒得率未超過30%。

表1 3種制粒方法考察Tab.1 Investigation of the three granulation methods

干法制粒：噴霧干燥粉-輔料（9∶1，m/m）組成混合輔料。設置工藝參數為滾輪間隙1.0 mm，液壓30 bar，滾輪轉速2.8 r/ min，進料轉速18.7 r/ min，破碎頻率30 Hz。結果見表1。

結果分析顯示，與流化床制粒、濕法制粒比較，干法制粒易于成型，輔料用量少，顆粒得率顯著提高，故選擇干法制粒。

2.4 干法制粒處方因素篩選

2.4.1 制粒工藝條件

設置水平送料速度18.7 r/min，滾輪間隙1.0 mm，液壓30 bar，滾輪轉速2.8 r/min 考察干法制粒過程中粘輪情況，并測定顆粒得率、脆碎度和溶化時間。

填充劑種類：以麥芽糊精DE10.1、乳糖、可溶性淀粉、糊精為填充劑進行考察。填充劑與噴霧干燥粉以1∶2（m/m）比例混勻，結果見表2。4 種填充劑均能提高顆粒得率，按得率大小排序為乳糖>麥芽糊精DE10.1>糊精>可溶性淀粉；顆粒脆碎度的大小排序為糊精>可溶性淀粉>麥芽糊精DE10.1>乳糖；顆粒的溶化時間均符合要求。故選擇乳糖為填充劑。

表2 干法制粒填充劑種類與用量篩選Tab.2 Type and dosage screening of filler by the dry granulation

乳糖用量：比較30%，20%，10%，5%乳糖用量對干法制粒的影響，結果見表2。乳糖用量5%的顆粒得率明顯低于乳糖用量10%。當乳糖用量高于10%時，顆粒得率、脆碎度和溶化時間變化不明顯，但均存在粘輪現象，故選擇10%作為處方的乳糖用量。

抗黏劑種類：取適量噴霧干燥粉4份，分別加入10%乳糖，5‰抗黏劑，結果見表2。4種抗黏劑均可較好地改善粘輪現象，縮短溶化時間，以微粉硅膠為抗黏劑，顆粒得率明顯高于其他抗黏劑。可見，抗黏劑的親水性越大，顆粒的溶化時間越短。故選擇微粉硅膠為抗黏劑。

微粉硅膠用量：稱取噴霧干燥粉-乳糖（9∶1，m/m）5份，加入微粉硅膠，結果見表2。微粉硅膠用量為5‰時顆粒得率較高，其他2 個考察指標基本接近。故選擇5‰的微粉硅膠作為處方抗黏劑的用量。

2.4.2 干法制粒工藝單因素考察

滾輪壓紋：選取3種不同表面設計的滾輪進行干法制粒，包括方格形、凹槽形和菱形。在環境相對濕度為30%以下條件下混勻，轉速設為1 000 r/min，混勻后進行干法制粒。根據前期研究結果，預設定工藝參數，滾輪間隙1.0 mm，液壓30 bar，滾輪轉速2.8 r/min，進料轉速18.7 r/ min，破碎頻率30 Hz。整粒，以粘輪現象、顆粒得率、脆碎度、溶化時間為考察指標選擇滾輪壓紋，結果見表3。3種不同表面設計的滾輪制得的顆粒得率相差不大，但方格形和凹槽形滾輪存在粘輪現象。故選擇菱形滾輪進行干法制粒。

表3 干法制粒影響因素考察Tab.3 Influencing factors of the dry granulation

液壓：稱取180 g 噴霧干燥粉，加入20 g 乳糖和5‰的微粉硅膠，混勻；設置干法制粒機滾輪間隙1.0 mm，滾輪轉速2.8 r/ min，進料轉速18.7 r/ min，考察不同液壓對顆粒得率、溶化時間、脆碎度的影響，結果見表3。在固定滾輪間隙和滾輪轉速的條件下，隨著滾輪壓力的增加，顆粒得率逐步增加，脆碎度降低，由于隨著液壓的增加，物料在2個滾輪壓制的過程中受到的壓力增大，使顆粒的硬度增大，脆碎度降低，細粉量減少，從而增加顆粒得率。顆粒溶化時間隨著液壓增大而增大，可能是隨著擠壓力的增加，粒子間的結合力更強。液壓在30～50 bar 之間顆粒得率較高，說明液壓對干法制粒的顆粒得率有影響。低于臨界點，隨著壓力增大，顆粒得率會快速增加，而超過臨界點后，顆粒得率增加的速度減弱或基本不變，與文獻［16］報道類似。

滾輪間隙：稱取噴霧干燥粉180 g，加入乳糖20 g和5‰的微粉硅膠，混勻；設置干法制粒機液壓30 bar，滾輪轉速2.8 r/ min，送料轉速18.7 r/ min，考察不同滾輪間隙對顆粒得率、粘輪情況、溶化時間及脆碎度的影響，結果見表3。在同一液壓和滾輪轉速的條件下，隨著滾輪間隙的變大，顆粒得率逐漸減少，這可能是隨著壓輪間縫隙變大，送料速度一定的情況下物料輸送不夠，條帶物松散，在破碎過程中細粉量增大，顆粒硬度降低，使顆粒得率下降，溶化時間減少，故選擇滾輪間隙1～2 mm時較好。

滾輪轉速：稱取180 g噴霧干燥粉，加入20 g乳糖和5‰的微粉硅膠，混勻；設置干法制粒機液壓30 bar、進料轉速18.7 r/min，滾輪間隙1.0 mm，考察不同滾輪轉速對顆粒得率、粘輪情況、脆碎度及溶化時間的影響，結果見表3。在同一液壓和滾輪間隙的條件下，隨著滾輪轉速變快，顆粒得率明顯減少，脆碎度增加，溶化時間減少。滾輪轉速變快，滾輪之間物料停留時間減少，受擠壓的時間減少，物料輸送速度太慢，條帶物硬度減弱，粉碎、過篩過程中細粉量增多，導致脆碎度增加，顆粒得率減少。故滾輪轉速以3～5 r/min較適宜。

2.5 中心復合設計法優化干法制粒工藝參數

2.5.1 中心復合設計

根據單因素考察結果，確定了蒙地格達-4 噴霧干燥粉干法制粒過程中主要影響因素的取值范圍，采用中心復合設計對工藝參數進行優化。以液壓（因素A）、滾輪間隙（因素B）、滾輪轉速（因素C）為自變量，進行三因素五水平試驗，中心點重復6次，以顆粒得率、溶化時間、脆碎度為因變量，通過回歸方程分析自變量與因變量之間的關系，并預測最佳工藝條件。因素與水平見表4，試驗結果見表5。

表4 中心復合設計因素與水平Tab.4 Factors and their levels of CCD

2.5.2 擬合模型與分析數據

采用Design Expert 8.0.7軟件對表5中的試驗結果進行擬合模型分析，得顆粒得率、脆碎度、溶化時間和工藝參數的回歸方程及模型，其方差分析結果見表6。

表5 中心復合設計試驗設計與結果Tab.5 Design and results of CCD

表6 顆粒得率、溶化時間、脆碎度的方差分析結果Tab.6 ANOVA results of yield，dissolution time and friability of the granules

顆粒得率的回歸方程為Y=81.87+2.87A-0.63B+1.33C+1.89AB-2.10AC+2.43BC-2.97A2-2.26B2-1.57C2，R2=89.86，標準偏差為2.45%。可知，工藝參數對顆粒得率的影響大小的順序為液壓>滾輪轉速>滾輪間隙。溶化時間的回歸方程為Y=21.94 -6.49A+1.74B-1.31C-2.14AB+1.17AC，R2=89.94，標準偏差為2.98%。可知，工藝參數對顆粒溶化時間的影響大小的順序為液壓>滾輪間隙>滾輪轉速。脆碎度回歸方程為Y=89.40+7.48A+1.95B+2.46C+10.00AB-0.25AC+0.5BC，R2=90.12，標準偏差為2.23%。可知，工藝參數對顆粒脆碎度的影響大小順序為液壓>滾輪間隙>滾輪轉速。

2.6 最佳工藝優化與驗證

最佳工藝優化：采用Minitab 17軟件對滾輪間隙、滾輪轉速、液壓進行優化。工藝參數設置為液壓30～40 bar，滾輪間隙1 mm，滾輪轉速3～5 r/min；其顆粒得率越高越好，故目標設置為“望大”，75%～85%范圍設為期望值；脆碎度越小越好，目標設置為“望小”，15%～25%范圍設為期望值；溶化時間越短越好，目標設置為“望小”，60%～90%范圍設為期望值。結果見圖1。可知，在送料速度固定為18.7 r/ min時，最佳工藝參數為液壓40 bar，滾輪間隙1 mm，滾輪轉速3.0 r/min，顆粒得率的預測值為79.77%，脆碎度的預測值為20.98%，溶化時間的預測值為85.51 s。

干法制粒驗證：稱取3批蒙藥地格達-4噴霧干燥粉，噴霧干燥粉-乳糖-微粉硅膠（9∶1∶5‰，m/m/m），按最佳工藝條件液壓為40 bar，滾輪間隙為1 mm，滾輪轉速為3.0 r/min 進行3次重復驗證試驗，考察顆粒得率、脆碎度和溶化時間，結果見表7。最佳工藝條件：液壓為40 bar，滾輪間隙為1 mm，滾輪轉速為3.0 r/min，破碎頻率為30 Hz，此條件下進行干法制粒，得到的顆粒得率、脆碎度與溶化時間的實測值與預測值的相對偏差分別為2.70%，2.33%，2.82%，說明所選工藝條件重復性較好。

表7 驗證試驗結果（n=3）Tab.7 Results of the validation test（n=3）

3 討論

本研究中對比了流化床制粒、濕法制粒和干法制粒對顆粒成型工藝的影響。結果表明，濕法制粒制備的顆粒在干燥過程中易粘連成塊，影響顆粒得率，且制備的顆粒堆密度較小，顆粒較松散；流化床制粒可在密閉狀態下，一步完成混合、制粒、干燥等工序，簡化工藝流程，避免粉塵飛揚，但本處方制備的浸膏粉吸濕性強、流動性差，制備過程極易出現“塌床”現象，導致生產效率不高。故采用干法制粒，可以減少濕法制粒過程中的制軟材、干燥和整理等工序，生產周期短，適合對濕、熱較敏感物料的制備。

本研究結果顯示，吸濕性較強的浸膏粉在進行干法制粒過程中極易發現粘輪現象。故需對干法制粒處方及工藝因素進行優化，重點考察藥物的物理性質、實驗環境條件、工藝參數等［17］。文獻［18］報道，滾輪表面是否光滑影響干法制粒粘輪情況，故對不同花紋的滾輪（菱形、凹槽形和方格形）進行對比，結果菱形滾輪的效果最好；采用單因素試驗對處方中填充劑和抗黏劑的種類及用量進行篩選，且對干法制粒機的滾輪轉速、液壓壓力和滾輪間隙進行比較，采用中心復合設計法設計試驗，并對試驗結果進行分析，最終確定蒙藥地格達-4顆粒的干法制粒工藝。

綜上所述，優選的干法制粒工藝科學合理、穩定可靠，可為蒙藥地格達-4顆粒的制備提供參考。