金錢(qián)草分散片制備工藝研究

華杰，劉根才

（浙江維康藥業(yè)股份有限公司，浙江 麗水 323000）

金錢(qián)草具有利濕退黃、利尿通淋、解毒消腫功效，用于治療濕熱黃疸、膽脹脅痛、石淋、熱淋、小便澀痛、癰腫疔瘡、蛇蟲(chóng)咬傷等疾病［1］229。目前，臨床已有片劑、顆粒劑、膠囊等多種劑型，金錢(qián)草片收載于2020 年版《中國(guó)藥典（一部）》，是目前以單味金錢(qián)草成方收載于《中國(guó)藥典》的單味制劑［1］1165。分散片具有崩解迅速、吸收快、服用方便、生物利用度高等特點(diǎn)，是速釋制劑研究的重點(diǎn)劑型［2］1，［3］。為此，本研究中結(jié)合金錢(qián)草片的臨床應(yīng)用及藥材性質(zhì)，篩選金錢(qián)草分散片的最優(yōu)處方及最佳制備工藝，并考察其影響因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

GM400E 型濕法制粒機(jī)、FBD300E 型沸騰干燥機(jī)（重慶瀚威迪科技有限公司）；HGD -3500 型固定料斗混合機(jī)（武漢恒達(dá)昌機(jī)械設(shè)備有限公司）；PGS-83型雙出料高速壓片機(jī)（北京翰林航宇科技發(fā)展有限公司）；AWH-150TW 型電子臺(tái)秤（上海英展機(jī)電企業(yè)有限公司）；BS124S 型電子分析天平（北京賽多利斯天平有限公司，精度為萬(wàn)分之一）；Agilent 1260 型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；ZRS-8G 型溶出度試驗(yàn)儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；ZB-1E 型崩解儀、FT-2000A 型脆碎度檢測(cè)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；KQ500DB 型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司，功率為500 W，頻率為40 kHz）。

1.2 試藥

金錢(qián)草藥材（四川眾鼎中藥發(fā)展有限公司，批號(hào)為190901）；槲皮素對(duì)照品（純度為99.1%，批號(hào)為100081-201610），山柰酚對(duì)照品（純度為93.2%，批號(hào)為110861-202013），均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；甲醇（色譜純，賽默飛世爾科技<中國(guó)>有限公司，批號(hào)為196565），磷酸（色譜純，阿拉丁試劑有限公司，批號(hào)為C1801089）；甲醇（批號(hào)為20190912），鹽酸（批號(hào)為20181209），均為AR純，均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；羧甲淀粉鈉（批號(hào)為20160936），微晶纖維素（批號(hào)為161062），二氧化硅（批號(hào)為20161014），低取代羥丙纖維素（批號(hào)為20160705），均購(gòu)自湖州展望藥業(yè)有限公司；硬脂酸鎂（批號(hào)為160919），羧甲纖維素鈉（批號(hào)為160708），交聯(lián)羧甲纖維素鈉（批號(hào)為160503），預(yù)膠化淀粉（批號(hào)為150320），均購(gòu)自安徽山河藥用輔料股份有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取工藝研究

2.1.1 浸泡時(shí)間［4］與吸水率考察

浸泡時(shí)間：稱(chēng)取金錢(qián)草藥材200 g，加14 倍水浸泡，使藥材全部浸沒(méi)于水中，每隔5 min觀察1次浸潤(rùn)程度，待藥材全部浸潤(rùn)透心為止，記錄浸泡時(shí)間。重復(fù)3次，結(jié)果取平均值，測(cè)得浸泡時(shí)間為30 min。

吸水率：藥材浸潤(rùn)透心后，濾過(guò)，至水盡，稱(chēng)定藥渣的質(zhì)量，計(jì)算藥材吸水率。吸水率（%）=［（藥渣濕重-藥材干重）/ 藥材干重）× 100%，測(cè)得藥材平均吸水率為221%，結(jié)果見(jiàn)表1。可見(jiàn)，吸水率對(duì)煎煮時(shí)的加水量有較大影響，第1次煎煮的加水量應(yīng)考慮藥材吸水率的因素，即第1次煎煮的加水量較第2次、第3次多2倍。

表1 藥材吸水率測(cè)定結(jié)果Tab.1 Results of water absorption determination of medicinal materials

2.1.2 加水量考察

金錢(qián)草為全草類(lèi)藥材，質(zhì)輕，吸水量較大，故選擇加水量為12倍、10倍、8倍3個(gè)水平。藥理學(xué)研究表明，金錢(qián)草的抗炎作用顯著，其抗炎有效成分為黃酮類(lèi)及酚酸類(lèi)［5］。出膏率是直接影響成品制成量的重要因素，故選擇以黃酮類(lèi)成分槲皮素（C15H10O7）和山柰酚（C15H10O6）的總含量和出膏率為考察加水量的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

樣品制備：稱(chēng)取金錢(qián)草藥材300 g，分別按12 倍、10 倍、8 倍加水量煎煮3次，每次1 h，合并煎液，200 目篩濾過(guò)，濾液濃縮至適量，精密移入500 mL 容量瓶中，定容，即得金錢(qián)草濃縮液。

在教學(xué)中首先應(yīng)該注意的就是要轉(zhuǎn)變幼兒的學(xué)習(xí)方式。聲勢(shì)教學(xué)能夠打破傳統(tǒng)的教學(xué)觀念，避免幼兒在學(xué)習(xí)中感到枯燥，讓幼兒以一種輕松的心情去學(xué)習(xí)，不會(huì)感到累，也不會(huì)有負(fù)擔(dān)，這樣才能夠讓幼兒愿意學(xué)、喜歡學(xué)，同時(shí)也保證教師完成自己的教學(xué)內(nèi)容。

評(píng)價(jià)指標(biāo)測(cè)定：取上述濃縮液約10 mL，精密稱(chēng)定，置干燥至恒重的蒸發(fā)皿內(nèi)，水浴蒸干，置105 ℃烘箱中干燥3 h，移至干燥器中冷卻30 min，迅速稱(chēng)定質(zhì)量，計(jì)算出膏率。出膏率（%）=［（固形物重/取樣量×濃縮液總量）/ 藥材質(zhì)量］× 100%。槲皮素和山柰酚的總含量測(cè)定按2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0512 項(xiàng)下高效液相色譜法［2］61，以及2020年版《中國(guó)藥典（一部）》金錢(qián)草含量測(cè)定項(xiàng)下方法進(jìn)行。

考察結(jié)果：見(jiàn)表2。可見(jiàn)，加水量對(duì)提取效果有較大影響，加12倍、10倍水均優(yōu)于加8倍水，而加12倍、10 倍水的出膏率及槲皮素和山柰酚的總含量均無(wú)明顯差異。綜合考慮生產(chǎn)成本和能耗，確定加水量為10倍。

表2 加水量考察結(jié)果Tab.2 Investigation results of water addition

2.2 制劑處方優(yōu)化

2.2.1 單因素考察

崩解劑：崩解劑的類(lèi)型對(duì)分散片的崩解時(shí)間影響較大，對(duì)制劑成品的分散均勻性至關(guān)重要。對(duì)于以不同藥味制成的中成藥中崩解劑的選擇，需要根據(jù)藥材的屬性來(lái)選擇合適的崩解劑。本試驗(yàn)中選擇最常用的羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙纖維素作為崩解劑，以崩解時(shí)限作為考核指標(biāo)來(lái)判斷分散片的分散均勻性。結(jié)果見(jiàn)表3，故選擇低取代羥丙纖維素為崩解劑。

表3 崩解劑種類(lèi)篩選（s）Tab.3 Screening of disintegrant types（s）

填充劑：填充劑是可增加片劑質(zhì)量或體積，有利于片劑成型，有利于改善制劑過(guò)程物料性能的藥用輔料，片劑制劑中不可或缺。分散片一般選擇有親水溶脹性的填充劑，在增加片劑質(zhì)量的同時(shí)，可促進(jìn)片劑崩解［6］。本試驗(yàn)中選擇最常用的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉作為填充劑，以分散片的外觀、硬度、溶出度作為考察指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表4，故選擇微晶纖維素作為填充劑。

表4 填充劑種類(lèi)篩選Tab.4 Screening of filler types

助流劑：二氧化硅粒徑很小，藥物粒子間可充分容納二氧化硅微粒，這種填充方式降低了藥物粒子間的相互作用力，使藥物流動(dòng)性能提升，在制粒壓片時(shí)有效地改善顆粒或粉末的流動(dòng)性，更利于對(duì)片劑重量差異的把控［6］。二氧化硅作為藥用輔料加入制劑中能顯著提高藥物的崩解與溶出速率，故分散片廣泛采用二氧化硅作助流劑［7-10］。根據(jù)前期預(yù)試驗(yàn)考察結(jié)果，選擇二氧化硅作為助流劑。

2.2.2 正交試驗(yàn)優(yōu)化

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：根據(jù)單因素考察結(jié)果，選擇以低取代羥丙纖維素為崩解劑、微晶纖維素為填充劑，二氧化硅為助流劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)金錢(qián)草分散片制劑工藝影響最大的因素是崩解劑、填充劑、助流劑。故本試驗(yàn)選擇低取代羥丙纖維素占處方總量的百分含量（因素A）、微晶纖維素占處方總量的百分含量（因素B）、二氧化硅占處方總量的百分含量（因素C）為考察因素，每個(gè)因素設(shè)3 個(gè)水平。根據(jù)小試研究結(jié)果，確定各輔料占金錢(qián)草分散片處方總量的百分含量，確定各輔料含量。因素水平表見(jiàn)表5。

表5 正交試驗(yàn)因素與水平（%）Tab.5 Factors and their levels of the orthogonal test（%）

試驗(yàn)結(jié)果與分析：以金錢(qián)草分散片外觀、硬度、崩解時(shí)間、顆粒休止角為評(píng)價(jià)指標(biāo)，調(diào)節(jié)金錢(qián)草分散片處方中崩解劑、填充劑和助流劑的比例，采用L9（34）正交試驗(yàn)確定金錢(qián)草分散片處方工藝。試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，結(jié)果見(jiàn)表6。可知，處方1，6，8 崩解時(shí)間均在150 s 以上，已接近《中國(guó)藥典》分散片標(biāo)準(zhǔn)（3 min 以?xún)?nèi)），在工業(yè)化生產(chǎn)中不易控制；處方3，5，7 崩解時(shí)間在標(biāo)準(zhǔn)里，但外觀和硬度達(dá)不到要求；處方2 的外觀和硬度一般，且其崩解時(shí)間比處方4 和9 稍差；處方4 和9 的硬度和崩解時(shí)間無(wú)顯著差異，但處方9 的外觀優(yōu)于處方4，且處方9 和用量多于處方4；處方1，6，8 休止角大于30°，顆粒流動(dòng)性不能滿(mǎn)足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性的需求；處方3，5，7 休止角小于30°，流動(dòng)性最好，但二氧化硅用量較大，控制重量差異時(shí)波動(dòng)較大；處方2，4，9 休止角小于30°，且無(wú)顯著差異，流動(dòng)性較好，二氧化硅的用量相同。各因素影響分散片分散均勻性和顆粒休止角的大小依次為因素C>因素A>因素B。故確定分散片最佳處方為A3B3C2，即15%低取代羥丙纖維素、64%微晶纖維素、1%二氧化硅。

2.3 制備工藝優(yōu)化

2.3.1 壓片方法選擇

片劑制備時(shí)壓片的方法通常有粉末直接壓片法、濕顆粒制片法和干顆粒制片法。粉末直接壓片法制得片劑的崩解時(shí)間雖較濕顆粒制片法短，但粉末流動(dòng)性極差，吸濕性強(qiáng)，加入潤(rùn)滑劑會(huì)大幅延長(zhǎng)崩解時(shí)間。干顆粒制片法一般用于不加潤(rùn)滑劑就能直接制成顆粒進(jìn)行壓片的制劑。前期的研究結(jié)果顯示，金錢(qián)草分散片制劑過(guò)程需加潤(rùn)滑劑來(lái)改善顆粒的流動(dòng)性，故干顆粒制片法不適用于金錢(qián)草分散片的壓片。濕顆粒制片法工藝重復(fù)性好，廣泛應(yīng)用于片劑的壓片工藝。試驗(yàn)表明，濕顆粒制片法能有效改善金錢(qián)草分散片壓片物料的流動(dòng)性和可壓性，更適于金錢(qián)草分散片的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，金錢(qián)草分散片選用濕顆粒制片法工藝。

2.3.2 崩解劑加入方法

崩解劑加入方法對(duì)分散片外觀、崩解時(shí)間和溶出度都會(huì)產(chǎn)生一定影響。以金錢(qián)草分散片外觀、崩解時(shí)間、溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察崩解低取代羥丙纖維素內(nèi)加法、外加法、內(nèi)外加法（內(nèi)外加比例按1∶1）的優(yōu)劣。結(jié)果崩解時(shí)間從小到大依次為內(nèi)外加法<內(nèi)加法<外加法，溶出度從大到小依次為內(nèi)外加法>內(nèi)加法>外加法。表明內(nèi)外加法制得的金錢(qián)草分散片崩解時(shí)間最短，溶出度最高，但分散片外觀粗糙或不平整或有裂隙，可見(jiàn)白色斑點(diǎn)；內(nèi)加法和外加法所得分散片外觀平整、光滑、幾乎無(wú)裂片；內(nèi)加法對(duì)各方面的影響均較小，利于后期工業(yè)化生產(chǎn)。故選擇低取代羥丙纖維素內(nèi)加法。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

按最優(yōu)處方且在相同工藝條件下制備3 批金錢(qián)草分散片，所得片劑外表光潔，無(wú)破損，符合相關(guān)規(guī)定。按2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》通則進(jìn)行脆碎度、重量差異、分散均勻性檢查和溶出度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表7。3 批金錢(qián)草分散片的重量差異符合限度要求（在±7.5%）；經(jīng)脆碎度檢查未發(fā)現(xiàn)有破碎的片劑，減失質(zhì)量均在1%以?xún)?nèi)。經(jīng)分散均勻性檢查，3批金錢(qián)草分散片均能在3 min內(nèi)完全崩解，崩解時(shí)間的RSD為3.87%（n=3），表明重復(fù)性良好，崩解時(shí)間符合相關(guān)規(guī)定。脆碎度、重量差異、分散均勻性均符合2020 年版《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定，溶出度良好，表明該試驗(yàn)篩選的金錢(qián)草分散片處方適宜，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

表7 金錢(qián)草分散片驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果Tab.7 Results of the verification test of Jinqiancao Dispersible Tablets

3 討論

3.1 提取工藝影響因素選擇

分散片是近年來(lái)中藥固體速釋制劑的研發(fā)熱點(diǎn)，生產(chǎn)工藝無(wú)特殊要求，可采用普通片劑生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)，兼具片劑和液體制劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［11-13］。影響金錢(qián)草出膏率和有效成分含量的因素包括藥材浸泡時(shí)間、加水量、提取次數(shù)、提取時(shí)間等。結(jié)合金錢(qián)草藥材特性和前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，明確金錢(qián)草提取次數(shù)和提取時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，金錢(qián)草浸泡時(shí)間、加水量對(duì)金錢(qián)草出膏率和有效成分含量的影響較大。金錢(qián)草為全草類(lèi)藥材，提取前藥材浸潤(rùn)透心會(huì)導(dǎo)致有效成分無(wú)法完全提出，對(duì)出膏率和有效成分含量的影響顯著。故在第1次煎煮時(shí)，加12倍水，浸泡30 min，再煎煮，第2，3次各加10倍水直接煎煮。

3.2 處方優(yōu)化影響因素選擇

分散片處方設(shè)計(jì)的原則是使片劑遇水后在盡可能短的時(shí)間內(nèi)成小顆粒并形成均勻混懸液，選擇能提供快速崩解的適宜輔料并能控制藥物輔料的粒度大小是保證分散片質(zhì)量的關(guān)鍵［14］。分散片一般選擇具有親水溶脹性的填充劑，在增加片劑質(zhì)量的同時(shí)，可促進(jìn)片劑崩解［15］。

處方工藝研究結(jié)果顯示，輔料的選擇及相互的配比選擇對(duì)片劑的分散性、流動(dòng)性、溶出度、片重穩(wěn)定性等產(chǎn)生很大影響。微晶纖維素廣泛用作片劑中的黏合劑、填充劑，所得片劑硬度較大，具有較強(qiáng)的結(jié)合力與良好的可壓性，可作為粉末直接壓片的干黏合劑使用，同時(shí)具有崩解劑作用，不僅可用于濕法制粒，還可用于直接壓片。低取代羥丙纖維素是國(guó)內(nèi)近年來(lái)應(yīng)用較多的一種崩解劑和黏合劑，易成型，適用性較強(qiáng)，特別是對(duì)于不易成型、塑性和脆性大的片劑，能提高片劑的硬度和外觀光亮度，還能使片劑崩解迅速。但只加入崩解劑低取代羥丙纖維素，片劑不易成型、吸濕性增加、不易崩解。為此，本研究中以微晶纖維素為填充劑，使得片劑更易成型，崩解速率加快。二氧化硅在高速壓片機(jī)上產(chǎn)塵較大，較難順利壓片，會(huì)出現(xiàn)裂片、重量差異波動(dòng)較大、難以下料等風(fēng)險(xiǎn)；且因二氧化硅質(zhì)地輕、表面積大，不易與顆粒混合均勻；在生產(chǎn)過(guò)程中，二氧化硅的粉塵問(wèn)題較大，導(dǎo)致粉塵過(guò)敏，故實(shí)際生產(chǎn)時(shí)要降低二氧化硅的用量。硬脂酸鎂呈疏水性，能阻滯藥物從固體劑型中溶出；硬脂酸鎂和片劑顆粒混合時(shí)，混合的變異系數(shù)增加，溶出速率降低；硬脂酸鎂可能增加片劑的脆碎度。為增加顆粒的流動(dòng)性，需進(jìn)一步提高金錢(qián)草分散片崩解速率和溶出速率，故本研究中選擇二氧化硅作助流劑、硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑。結(jié)合金錢(qián)草干膏粉的特點(diǎn)及未來(lái)工業(yè)化生產(chǎn)的需求，最終選擇濕顆粒制片法制備金錢(qián)草分散片；通過(guò)考察金錢(qián)草分散片的外觀、崩解時(shí)間、溶出度和利于工業(yè)化生產(chǎn)，選擇內(nèi)加法加入崩解劑。

3.3 方法評(píng)價(jià)

按最優(yōu)處方在相同工藝條件下制備的金錢(qián)草分散片外表光潔、無(wú)破損，脆碎度、重量差異、分散均勻性均符合2020年版《中國(guó)藥典（四部）》的相關(guān)規(guī)定，溶出度良好，篩選的金錢(qián)草分散片處方適宜，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。