PDCA 循環法用于試驗用藥品管理質量改進效果分析*

朱露莎，季曉慧，孔敏，董鋮，常乙玲，林梅

（江蘇省泰州市人民醫院科研處，江蘇 泰州 225300）

試驗用藥品管理是藥物臨床試驗過程中的關鍵環節，也是國家藥品監督管理局數據核查重點關注的內容［1-2］。其規范化管理是保障臨床試驗順利進行的根本，也對保證整個臨床試驗質量和保障受試者權益起著至關重要的作用。我院為2017 年新認定的臨床試驗機構，開展臨床試驗的經驗不足，對臨床試驗過程的把控和質量管理還存在欠缺。PDCA 循環法是一種實現質量持續改進和不斷提高的科學質量管理方法［3-5］。我院臨床試驗機構采用此法對臨床試驗用藥品的管理展開專項整改活動，優化管理流程，改進有潛在風險的環節，旨在提高臨床試驗用藥品的管理質量。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017 年1 月至2018 年9 月（整改前）、2019 年1 月至2020 年12 月（整改后）期間開展的涉及試驗用藥品管理的臨床試驗項目，剔除未覆蓋臨床試驗用藥品管理全過程的臨床試驗項目，對整改前和整改后符合要求的項目分別進行編號，按隨機數字表法抽取整改前和整改后的項目各10個，分別統計臨床試驗過程中藥品管理存在的問題。

1.2 方法

1.2.1 計劃（plan）階段

調研存在的問題：隨機抽取整改前的10 個臨床試驗項目，通過機構質控查檢表、質控月報、監查稽查反饋情況表及機構中心藥房內部自我檢查情況匯總存在的藥品管理問題，并按機構藥物管理查檢表的7 類問題、33個要點進行歸類統計。詳見表1。

表1 2017年1月至2018年9月臨床試驗項目試驗用藥品管理存在的問題Tab.1 Existing problems in the management of IMP in the clinical trial projects from January 2017 to September 2018

確定改善重點：采用柏拉圖分析法［6］，整改前分析試驗用藥品管理存在的問題，并制訂整改措施。詳見圖1。根據柏拉圖80/20 原則，確定“分發、使用、回收過程管理與記錄”“儲存與養護”“驗收入庫”三類問題為需重點解決的問題。

問題原因分析：針對影響試驗用藥品管理質量的三類問題，召開科會，采用頭腦風暴法列出所有問題，繪制魚骨圖［7］，分析各種影響因素，從人員、制度、管理等方面查出要因。主要影響因素：1）研究人員因素，研究者《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）意識淡薄、精力不夠、培訓不到位等；2）機構因素，專業科室分散管理、藥品管理文件不完善、儲存條件欠缺等；3）受試者因素，受試者宣教不到位、依從性差。

確定改進目標：選取“降低臨床試驗用藥品管理問題發生率”為質量持續改進項目，設定目標值。目標值=現況值-改善值=現況值-（現狀值×改善重點×圈能力）=21.20%-（21.2%×82.86%×70%）=8.90%。

1.2.2 執行（do）階段

建立工作考核和獎懲機制：部分研究人員GCP 意識較淡薄，且工作繁忙，投入精力有限，導致試驗用藥品管理過程與記錄問題頻出。為不斷強化研究者的GCP 意識，鼓勵研究者積極、認真參與臨床試驗，我院制訂了《質量控制管理辦法》，建立了工作考核和獎懲制度，設定相應獎項。同時，也制訂了相應處罰措施，如果研究者未遵從方案規定管理試驗用藥品、篡改數據等，會被暫停臨床試驗工作并全院通報。

發揮臨床研究協調員（CRC）的作用：隨著臨床試驗要求的不斷提高，基于研究者醫療工作繁忙的現狀，CRC 可在主要研究者授權下協助專業科室藥品管理員管理藥品，如協助專業科室及時整理藥品管理相關文件資料，協助進行受試者用藥依從性管理［8］，微信或電話提醒受試者按試驗方案用藥和記錄、及時返還剩余試驗用藥品及空包裝。盡量減少使用記錄不規范、漏記、空包裝丟失等問題，但CRC不能替代藥品管理員。

組織多形式、多層次藥品管理培訓：為了有效減少試驗用藥品管理關鍵問題的發生，除組織研究人員進行GCP 及相關法律知識的培訓外，更要注重培訓的針對性、延續性和擴展性。每個項目在召開啟動會時，除了培訓試驗方案外，機構藥品管理員會針對各個項目進行藥品管理培訓，培訓內容包括發藥流程、試驗用藥品使用表格規范填寫的注意事項、試驗用藥品的性質、藥品不良反應等。在臨床試驗過程中，從簡單地灌輸一些臨床試驗法規轉變為如何在實際工作中實施這些法規。另外還舉辦研究者沙龍，集思廣益，共商對策，不斷提高研究者的GCP意識和責任心。

加強受試者用藥依從性宣教：臨床試驗過程中，研究人員往往忽視對受試者的用藥宣教，造成受試者用藥依從性較差，導致過程記錄問題頻出。故研究者需與受試者建立良好的醫患關系，加強用藥依從性宣教，指導受試者正確填寫服藥日記卡，耐心解答受試者的疑問，并在用藥階段持續督導、提醒受試者，提高受試者對臨床試驗的認識，增加對研究團隊的信任。針對年齡較大的受試者，加強其家屬的培訓教育，協助督促受試者服藥和記錄［9］。

健全試驗用藥品統一管理流程：機構下設獨立的臨床試驗中心藥房，由專職藥師對試驗用藥品進行全流程統一管理，包括試驗用藥品的接收與儲存、分發與交代受試者使用注意事項和用法用量，回收剩余試驗用藥品及空包裝，試驗用藥品文件資料的管理等。對有時限性用藥規定的試驗用藥品建立分發綠色通道——衛星藥房，由中心藥房監管、衛星藥房實施。

完善試驗用藥品管理文件：為確保試驗用藥品管理過程合理、規范，借鑒其他臨床試驗機構的先進經驗，結合本院實際情況，以有可操作性和實用性為原則，重新修訂藥品管理標準操作規程（SOP），按法規要求搭建SOP 核心框架，增加藥品管理流程圖，將復雜過程直觀化，以提高管理效能。同時，根據項目實際開展情況，增加藥品轉運、效期管理、試驗用麻醉和精神藥品管理等SOP，完善試驗用藥品從接收到退還的管控流程。

建立以試驗用藥品為核心的過程質控體系［10］：1）優化臨床試驗質量管理SOP。標準化是質量管理的基石，我院機構辦根據GCP 及數據核查要點［11］，優化臨床試驗質量管理SOP，細化試驗用藥品管理質控要點。2）過程質控和有因質控相結合。機構辦質控小組對所有試驗項目從立項準備階段到結題全程進行質控，由原來抽查20%增加到抽查100%，并針對重點問題相應增加質控頻次，進行有因質控。檢查后及時將問題反饋給相關研究人員，并對整改情況進行跟蹤。同時，機構辦針對反復多次出現的問題組織項目組專項培訓。機構辦每月還會以質控月報的形式向全院通報質控情況。3）增加中心藥房內部質控。藥品管理員是藥品質量的第一責任人，立項完成后，藥品管理員做好項目藥品資料建檔工作，同時將質量管理理念融入中心藥房管理，建立藥房管理內部質控表，內容覆蓋藥品管理重點問題環節，并在每月月末盤點時對當月的藥品管理問題進行歸納，防止類似問題再次發生。

林業局窗口打造快速高效服務通道。對申請人提出的申請事項，只要申報材料齊全，可以當場辦結的，立即辦結；當場不能辦結的，說明原因，并把需補齊的材料一次性告知對方。同時，注重加強對行政許可事項的審核和審批工作的督辦，最大程度的提高審批效率，真正把林業窗口建設成為服務經濟、方便群眾的“民心窗口”，轉變政府職能、提供工作效能的“示范窗口”，周到熱情、便民利民的“形象窗口”。

完善試驗用藥品儲存條件：1）完善試驗藥房電路。向醫院申請安裝不間斷電源，以確保冰箱、溫控系統正常運行［12］。2）更新冷鏈溫濕度監控系統。既往使用的溫度監控系統和普通溫度記錄儀只顯示實時溫度和最高（低）溫度，無法顯示溫度偏離的持續時間，且無報警功能，若發生超溫，藥品管理員無法第一時間獲知。為此，啟用新的冷鏈溫濕度監控系統，綁定藥品管理員手機號，設置逐級報警，若發生超溫，軟件會通過微信公眾號自動發送報警信息至相關人員手機。并提前設置報警參數，如2～8 ℃保存藥品的參數設置為2.5～7.5 ℃。當發生報警時，藥品管理員可及時查看原因并排除風險。3）建立儀器設備維護保養記錄。定期檢測并校準試驗用藥品儲存冰箱和溫度記錄儀并做好記錄。4）增加備用冰箱和陰涼柜。當儲存冰箱發生故障時，可將試驗用藥品及時轉運至正常運行的備用冰箱。同時，針對溫度儲存要求區間小的項目，還增加了恒溫箱，以滿足試驗用藥品的儲存要求。

1.2.3 檢查（check）階段

中心藥房內部自查：要求試驗用藥品管理針對每個項目制訂藥品管理內部自查質控計劃，按內部質控檢查表逐條檢查，并分析存在的問題。

機構辦質控小組檢查：機構辦質量管理員對項目進行質控時，需關注試驗用藥品管理的所有環節［13］，圍繞管理環節的各個要點進行檢查。機構辦對檢查后發現的問題出具檢查意見，并及時與相關人員溝通，督促其盡快整改，藥品管理員、研究者在接到檢查意見后，應舉一反三，針對存在的類似問題組織相關人員進行整改。質量管理員應到現場再次檢查確認，直至問題徹底解決。機構質控小組每月對檢查情況和重點問題進行總結，并提出整改要求，以質控月報的形式發送給各專業科室及醫院GCP管理群。

第三方稽查：積極開展第三方外部評價，將內部質控檢查和外部監查稽查相結合，嚴抓實施，評估整治成效。

1.2.4 處理（act）階段

1.3 觀察指標

統計整改前、整改后試驗用藥品問題發生例數，并計算試驗用藥品問題發生率，評估整改效果。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0統計學軟件分析，計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 實施效果

2.1 整改前后試驗用藥品管理問題比較

臨床試驗項目試驗用藥品管理問題數整改前為70個，整改后為25個，總體藥品問題發生率顯著低于整改前（21.21%比7.58%，χ2=24.90，P<0.001）；目標值為8.90%，按公式［目標達成率=（整改后-整改前）/（目標值-整改前）× 100%］計算得目標達成率為110.72%。整改后，分發、使用、回收過程管理與記錄，儲存與養護環節的問題發生率均較整改前顯著降低（P<0.05）。詳見表2。

表2 整改前后問題發生情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of the incidence of problem before and after the rectification［case（%）］

2.2 無形成果

通過PDCA 循環法管理，全體成員的工作責任感均增強，團結協作、有效溝通、積極配合，取得的無形成果均為正向。詳見表3。

表3 PDCA循環法取得的無形成果（分）Tab.3 Intangible achievements by PDCA cycle method（point）

3 討論

根據《中華人民共和國藥品管理法（2019 修訂）》規定，藥物臨床試驗機構由資質認證改為備案管理。臨床試驗能力強、研究水平高的機構將脫穎而出，機構之間將出現明顯分化，申辦者、合同研究組織及臨床試驗現場管理組織也會尋求優質的合作者。在藥品監督管理部門日常監管、處罰措施詳盡有力和寬進嚴出的新形勢下，提高藥物臨床試驗的質量是每個機構面臨的核心問題，而試驗用藥品管理作為臨床試驗的關鍵環節，對提高臨床試驗質量至關重要。

PDCA 循環法是全面質量管理遵循的科學方法，有助于提升試驗用藥品的管理質量，可持續性提高臨床試驗質量。我院機構辦結合現狀，制訂計劃書，對試驗用藥品管理各環節進行質控、追蹤。依據柏拉圖分析法80/ 20 原則找出干預措施的切入點，針對主要問題環節采取系列整改措施。一方面，從建立工作考核和獎懲機制、提高研究人員積極性入手，對研究人員進行多形式、多層次的藥品管理培訓，不斷提高研究者的GCP 意識；另一方面，完善試驗用藥品的管理文件和硬件設施［14-15］，建立以試驗用藥品為核心的過程質控。經過PDCA 循環法，我院試驗用藥品的管理更加嚴格、更加規范，并初見成效。整改后，試驗用藥品管理總問題發生率顯著降低（P<0.001），其中分發、使用、回收過程管理與記錄，儲存與養護2 個環節較整改前也有顯著改善（P<0.05），有效地解決了試驗用藥品管理過程中潛在的風險問題。同時，所有機構辦成員工作責任感均增強，推進了相關制度及流程的落實，試驗用藥品管理質量得到提升，但問題發生率目標達成偏高。

此次整改中，過程與記錄管理仍存在不足，可能是由于整改時間段有限。日后，將繼續鞏固應對措施，進一步運用各種手段降低試驗用藥品管理問題發生率，將臨床試驗用藥品管理納入醫院現行系統，實現流程化、關鍵節點控制，盡早發現問題，及時解決，并能實時跟蹤監控項目，保留痕跡，便于溯源。探索建立風險評估體系，將試驗用藥品管理質量控制由事后審查向事前預防管控轉移。由于我院是新認定的臨床試驗機構，統計樣本量和時間段有限，不能進一步深入分析，今后需持續改進。

藥物臨床試驗是一項法規性、標準化較強的研究性工作，只有構建科學、規范的試驗用藥品管理流程，才能保障受試者的用藥安全，保證臨床試驗的質量，順應當前臨床試驗的新形勢。