OCT參數作為雷珠單抗治療視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫療效的預測指標

蔣正軒，桂衍超，管一鳴，倪沁雨，陶黎明

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)包括視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)及視網膜分支靜脈阻塞，是常見的威脅視力的視網膜血管疾病，其主要危險因素為高血壓、動脈硬化和糖尿病等[1-2]。黃斑水腫(ME)是導致CRVO患者中心視力喪失的主要并發癥，其由血管內皮生長因子(VEGF)導致血-視網膜屏障破壞所致。目前抗VEGF藥物廣泛用于眼病治療，臨床研究和Meta分析的結果支持其用于CRVO的一線治療[3-4]。然而，CRVO患者可能會出現ME復發，且部分患者在接受治療后效果較差[5]。在抗VEGF藥物獲批前，視網膜激光光凝是CRVO繼發ME(CRVO-ME)的標準治療方法。本研究主要分析光學相干斷層掃描(OCT)成像參數與CRVO-ME預后的相關性，比較雷珠單抗聯合激光光凝術與單純雷珠單抗治療CRVO-ME的臨床療效及安全性。

1對象和方法

1.1對象選取2020-01/12我院眼科收治的CRVO-ME患者。納入標準：(1)經裂隙燈顯微鏡、眼底照相、眼底血管熒光造影(FFA)和OCT檢查并確診為缺血型CRVO-ME的患者；(2)初次發病且病程≤3mo。排除標準：(1)其他引起ME的眼部血管疾病(如視網膜分支靜脈阻塞、高血壓視網膜病變和糖尿病視網膜病變)；(2)既往接受過視網膜激光光凝或抗VEGF藥物治療；(3)存在可能影響視力的其他眼部疾病。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者及其家屬對治療方案知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1眼科檢查患者在治療前、治療后1、3、6、12mo進行標準眼科檢查。檢查包括測量最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(IOP)、裂隙燈生物顯微鏡、間接檢眼鏡、彩色眼底攝影、SD-OCT及FFA。BCVA采用國際標準視力表測量LogMAR值進行統計分析。兩組經驗豐富的副主任醫師對SD-OCT圖像中的ME、黃斑中心凹厚度(CMT)、視網膜外層的形態學特征進行評估和分析。視網膜外層的檢查指標包括外界膜(external limiting membrane, ELM)、橢圓體帶(ellipsoid zone, EZ)、視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium, RPE)。將ELM、EZ、RPE的狀態分為完整和斷裂狀態。完整的ELM、EZ、RPE定義為一條連續的強反射線，當強反射線連續性缺失或不規則時，ELM、EZ、RPE被定義為斷裂。

1.2.2治療方法按照其接受臨床治療的方式分為A、B兩組。A組患者采用雷珠單抗聯合激光光凝術治療，B組患者采用單純雷珠單抗治療。采用“3+PRN”方案進行雷珠單抗治療，即每個月進行一次玻璃體腔藥物注射，連續注射3mo，隨后定期復查，如果出現以下情況，需再次進行玻璃體腔藥物注射治療：(1)出現新的或持續的囊性視網膜改變、視網膜下液或神經上皮脫離；(2)CMT增加>50μm；(3)存在新的黃斑出血、阻塞或視網膜新生血管。視網膜激光光凝術通常在雷珠單抗注射2wk后進行，或者推遲到致密的黃斑出血及嚴重的視網膜水腫減輕，激光的波長為532nm，光斑能量為200～300mW，曝光時間0.2～0.3s，光斑直徑為100～200μm，形成Ⅱ～Ⅲ級光斑，光斑的間隔為1個光斑直徑。

1.2.3觀察指標患者從治療前到治療后12mo內各個隨訪時間點BCVA(LogMAR)、CMT、眼壓、平均藥物注射次數以及術后并發癥。治療前到治療后12mo內各個隨訪時間點外層視網膜結構的變化。依據SD-OCT圖像通過“SAVE”評分來評估療效[6-7]，“S”為視網膜下液(評分：有=1分，無=0分)；“A”為視網膜增厚的區域(評分：大于1個視盤直徑=1分，小于1個視盤直徑=0分)；“V”為玻璃體-視網膜異常，即玻璃體視網膜牽引、萎縮或牽拉性黃斑裂孔(評分：有=1分，無=0分)；“E”為病因(評分：局灶性滲漏=0分，非局灶性滲漏=1分)。

2結果

2.1一般資料本研究共納入CRVO-ME患者43例43眼，其中A組患者21例21眼，B組患者22例22眼。兩組患者年齡、性別、BCVA、CMT、眼壓、病程等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2治療前后視網膜外層形態變化治療后12mo，患者視網膜外層形態均有所改善，與治療前相比差異均有統計學意義(P<0.05)。治療前和治療12mo兩組間視網膜外層形態差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。治療前后視網膜外層形態變化典型圖片見圖1。

圖1 CRVO-ME患者治療前后SD-OCT圖像 A：治療前，黃斑囊樣水腫，并伴有視網膜下積液和視網膜外層的破壞；B：治療后12mo，水腫消退，視網膜外層結構重建，正常的中央凹解剖結構恢復。

表2 兩組患者治療前和治療后12mo視網膜外層形態比較 眼(%)

2.3治療前后BCVA變化與基線外層視網膜形態的關系治療前和治療后12mo BCVA變化與基線外層視網膜形態的關系見圖2。基線ELM斷裂組BCVA變化為0.21±0.15，基線ELM完整組BCVA變化為0.47±0.16，差異有統計學意義(P=0.013)。基線EZ斷裂組BCVA變化為0.25±0.17，基線EZ完整組BCVA變化為0.44±0.20，差異有統計學意義(P=0.008)。基線RPE斷裂組BCVA變化為0.33±0.22，基線RPE完整組BCVA變化為0.29±0.15，差異無統計學意義(P>0.05)。

圖2 CRVO-ME患者治療前與治療后12mo BCVA變化與基線外層視網膜形態的關系 ELM：外界膜；EZ：橢圓體帶；RPE：視網膜色素上皮層。

2.4治療前后“SAVE”評分我們依據OCT和FFA圖像建立了“SAVE”評分(圖3)。終末隨訪時，兩組患者“V”和“E”評分為0分的數量較治療前增多，但差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者“S”和“A”評分為1分的數量在治療后12mo均顯著下降(P<0.05，表3)。治療前、治療后12mo兩組間“SAVE”各部分評分差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前和治療后12mo“SAVE”評分 眼

圖3 基于OCT和FFA圖像建立的“SAVE”評分 1：“SAVE”評分為S1A1V0E0，S：有視網膜下積液(1分)，A：視網膜增厚區域大于1個視盤直徑(1分)，V：無玻璃體-視網膜異常(0分)，E：局灶性滲漏(0分)；2：“SAVE”評分為S0A0V0E0,S：無視網膜下積液(0分)，A：視網膜增厚區域小于1個視盤直徑(0分)，V：無玻璃體-視網膜異常(0分)，E：局灶性滲漏(0分)。

2.5治療前后BCVA變化與基線“SAVE”評分的關系通過“SAVE”評分分組，比較組間患者治療前與治療后12mo BCVA變化有無差異(圖4)。無玻璃體-視網膜異常患者治療前后BCVA變化為0.36±0.22，有玻璃體-視網膜異常患者治療前后BCVA變化為0.22±0.07，差異具有統計

圖4 CRVO-ME患者治療前與治療后12mo BCVA變化與基線“SAVE”評分的關系 S：視網膜下液；A：視網膜增厚的區域；V：玻璃體-視網膜異常；E：病因。

學意義(P=0.005)。局灶性滲漏患者治療前后BCVA變化為0.43±0.16，非局灶性滲漏患者治療前后BCVA變化為0.21±0.18，差異具有統計學意義(P<0.01)。無視網膜下液患者治療前后BCVA變化為0.33±0.22，有視網膜下液患者治療前后BCVA變化為0.26±0.12，差異無統計學意義(P>0.05)。視網膜增厚小于1個視盤直徑患者治療前后BCVA變化為0.31±0.19，視網膜增厚區域大于1個視盤直徑患者治療前后BCVA變化為0.32±0.21，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6兩組患者治療前后BCVA及眼壓比較治療前后兩組患者BCVA比較具有時間差異性,無組間及交互差異性(F時間=81.468，P時間<0.01；F組間=0.075，P組間=0.785；F時間×組間=0.705，P時間×組間=0.406)。兩組患者治療后1、3mo BCVA均較前一個時間點明顯改善(均P<0.01)，兩組患者治療后6、12mo BCVA趨于穩定(P>0.05)，見表4。治療前后兩組患者眼壓比較無時間、組間及交互差異性(F時間=1.979，P時間=0.151；F組間=0.135，P組間=0.716；F時間×組間=1.369，P時間×組間=0.260)，見表5。

表4 兩組患者治療前后BCVA比較

表5 兩組患者治療前后眼壓比較

2.7兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組患者平均CMT比較具有時間差異性,無組間及交互差異性(F時間=178.837，P時間<0.01；F組間=0.190，P組間=0.665；F時間×組間=0.239，P時間×組間=0.916)。兩組患者治療后1、3mo CMT均較前一個時間點明顯改善(均P<0.01)，兩組患者治療后6、12mo CMT趨于穩定(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后CMT比較

2.8兩組患者平均藥物注射次數及并發癥比較隨訪期內，A組患者的平均藥物注射次數為4.05±1.07次，B組患者為4.23±1.02次，差異無統計學意義(t=-0.563，P=0.576)，見圖5。A組患者有4眼發生結膜下出血，2眼發生一過性玻璃體輕度混濁；B組患者有5眼發生結膜下出血，2眼發生一過性玻璃體輕度混濁，1眼發生一過性眼壓升高，兩組并發癥發生率差異無統計學意義(χ2=0.297，P=0.586)。兩組患者均未出現繼發性青光眼、眼內炎等嚴重并發癥。

圖5 兩組患者在隨訪期內藥物注射次數。

3討論

CRVO是眼科臨床常見的視網膜血管疾病，ME和新生血管形成是其最常見的并發癥。目前抗VEGF治療是CRVO-ME一線治療方案，通過抑制VEGF水平，顯著減輕黃斑水腫，提高視力[8]。然而，抗VEGF藥物半衰期較短，需頻繁注射藥物，并給患者帶來經濟負擔[9]，并且少數患者多次抗VEGF藥物注射后仍未能有效提高視力。有研究認為，視網膜激光光凝能夠激活視網膜色素上皮中的泵功能，將液體運輸出視網膜結構[10]，聯合治療可能具有較好的效果。

SD-OCT顯示治療前、后外層視網膜結構變化，在終末隨訪時兩組患者外層視網膜解剖結構均較治療前明顯改善。通過分析外層視網膜的形態與治療前、后BCVA變化的關系，發現ELM和EZ完整的患者比斷裂的患者有更好的BCVA改善，而RPE狀態未發現差異。因此，ELM和EZ的基線狀態可以作為判斷CRVO-ME視力預后的重要指標。視網膜解剖結構對CRVO-ME視力預后有一定的預測作用。研究表明，視網膜外層完整的患眼有較好的視力獲益，而外層缺失的患眼視力獲益較差[11]。Kang等[12]研究顯示，BCVA的最佳預測因子是EZ完整性的程度，其次是ELM的完整性。這些結果與本研究的結果一致。然而，Yiu等[13]研究表明ELM和EZ的基線狀態與基線BCVA相關，但不是治療后BCVA改善的相關因素。這種異質性可能與患者的基線水平、種族的差異、以及抗VEGF藥物不同有關。“SAVE”評分是評價黃斑水腫的有效指標，其評價對治療具有一定的指導作用[6]，有研究指出局灶性滲漏與視力預后顯著相關[7]。因此，本研究比較了“SAVE”與CRVO-ME患者治療后BCVA的關系，兩組患者治療后視網膜下液和視網膜增厚均顯著改善。本研究發現，有無玻璃體-視網膜異常及局灶性滲漏可作為CRVO-ME患者治療后BCVA的預測指標，無玻璃體-視網膜異常和局灶性滲漏的患者在進行治療后能夠獲得更好的BCVA。

在本研究中，兩組患者在治療后的各個時間點BCVA及CMT均較治療前顯著改善，而兩組間BCVA及CMT無顯著的差異。既往比較單純藥物與聯合激光光凝治療RVO的結果并不一致。與本研究結果一致，有學者研究[14-15]認為雷珠單抗治療RVO具有較好的長期療效和安全性，相較于單純雷珠單抗治療，增加激光不會帶來更好的功能改善。而在另外的一些研究[16-17]中，聯合治療比單純抗VEGF藥物治療表現出更明顯的視力提升和CMT減少，藥物注射次數也明顯減少，并認為視網膜光凝能穩定并加強抗VEGF藥物的治療效果。造成結果不同的原因較多，包括不同的抗VEGF藥物、治療標準的不同以及患者群體的異質性。既往有研究認為兩種療法具有協同作用，激光光凝能夠提高雷珠單抗療效的穩定性[18-19]，但在本研究中，聯合療法沒有減少雷珠單抗注射次數，推測可能與激光治療后短期內眼內炎癥因子增加有關，因此在進行激光光凝后需要多次雷珠單抗注射抑制這些炎癥因子。抗VEGF藥物治療的常見術后并發癥為眼壓升高及注射部位結膜充血、出血[20]。兩組患者并發癥發生率無統計學差異，均未出現眼內炎等嚴重的眼部并發癥。

綜上所述，ELM、EZ的基線狀態、有無玻璃體-視網膜異常及局灶性滲漏可作為雷珠單抗治療CRVO-ME療效的預測指標。雷珠單抗治療CRVO-ME具有顯著的療效和良好安全性，聯合激光光凝未獲得更好的改善。由于本研究為回顧性，且納入樣本量較少，所得結論仍需更大規模臨床研究證實。