MMP-9、TSGF、TG在甲狀腺癌中的表達及與超聲血流參數的相關性

焦海霞

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%，發病率呈不斷上升趨勢[1]。甲狀腺癌早期癥狀不明顯，因容易與其他良性結節性疾病混淆而被忽視。尋找甲狀腺癌早期診斷及監測指標對指導臨床合理治療、改善患者預后具有重要意義。血清學檢測因快速簡便、創傷性小而被廣泛應用于臨床診療工作。基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）是一類鋅離子依賴的細胞外蛋白水解酶，是甲狀腺癌發生的重要危險因素[2]；腫瘤特異性生長因子（TSGF）主要參與惡性腫瘤的血管增生，是惡性腫瘤血管增生的特異性小分子[3]；甲狀腺球蛋白（TG）是合成甲狀腺激素的前體蛋白，在甲狀腺良性疾病及甲狀腺腫瘤中可發生濃度改變[4]。超聲血流檢查是甲狀腺的常規檢查之一，可客觀真實地反映病理組織與鄰近正常組織彈性硬度差異，為甲狀腺疾病診斷提供參考依據[5]。本研究選取166例甲狀腺癌患者和100例甲狀腺良性結節患者，分析兩組MMP-9、TSGF、TG表達差異及其與超聲血流參數的相關性，旨在為臨床診斷提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2020年1月～2021年6月收治的甲狀腺癌患者166例作為癌癥組，年齡30～70歲，平均（50.3±8.1）歲。納入標準：①初次確診，臨床資料完整；②符合《中國臨床腫瘤學會（CSCO）持續/復發及轉移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019》[6]的診斷標準；③術后經兩位病理科醫生閱片后證實。排除標準：①合并其他系統惡性腫瘤；②合并肝、腎等重要臟器功能受損；③有精神疾病史。選擇同期100例甲狀腺良性結節患者作為對照組，年齡30～70歲，平均（49.9±7.8）歲，均經術后病理切片確診為良性結節。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 檢測方法 所有研究對象空腹8h以上，于次日8點左右抽取靜脈血3ml注入無添加劑的干燥試管，靜置30min，顛倒混勻數次后以3 000r/min的速度離心10min，吸取上清液，置于-80℃超低溫冰箱中保存。MMP-9采用酶聯免疫吸附法進行測定，試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；TSGF、TG采用羅氏Cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀及其配套試劑進行檢測。所有操作均由同一位檢驗醫師在同一臺儀器完成，嚴格按照標準操作規程進行檢測，室內、室間質控以及陰陽對照均在控。

1.3 超聲檢查 超聲檢測采用日本TOSHIBA Aplio 500，高頻線陣探頭，探頭頻率5～12MHz。患者采取去枕平臥位，頭部盡量往后仰，不要做吞咽動作，使頸部病灶及血管充分暴露。圖像穩定后測定血流參數，測量3次動脈血流峰值速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）、脈動指數（PI）、阻力指數（RI），取平均值進行記錄。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。采用ROC曲線分析診斷效能，采用Spearman分析相關性，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MMP-9、TSGF、TG水平比較 癌癥組患者MMP-9、TSGF、TG水平明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MMP-9、TSGF、TG水平比較（±s）

表1 兩組MMP-9、TSGF、TG水平比較（±s）

組別 n MMP-9（ng/ml）TSGF（U/ml） TG（ng/ml）癌癥組 166 754.33±89.45 120.45±21.77 83.45±19.32對照組 100 426.45±75.39 60.33±14.29 45.02±10.78 t 23.566 28.341 29.119 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組超聲血流參數比較 癌癥組患者PSV、EDV明顯高于對照組，PI、RI明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組超聲血流參數比較（±s）

表2 兩組超聲血流參數比較（±s）

組別 n PSV（cm/s）EDV（cm/s） PI RI癌癥組166 49.02±6.68 28.01±3.66 0.57±0.11 0.85±0.15對照組100 35.37±4.01 15.52±2.11 0.71±0.25 1.11±0.20 t 34.466 38.302 29.004 34.553 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 MMP-9、TSGF、TG對甲狀腺癌的診斷價值ROC曲線顯示，MMP-9、TSGF、TG三者聯合檢測診斷甲狀腺癌的曲線下面積（AUC）為0.805，敏感度和特異性分別為80.3%、80.9%，均高于三項指標單獨檢測，見表3、圖1。

表3 MMP-9、TSGF、TG對甲狀腺癌的診斷價值

圖1 MMP-9、TSGF、TG診斷甲狀腺癌的ROC曲線

2.4 MMP-9、TSGF、TG與甲狀腺癌患者超聲血流參數的相關性 采用Spearman相關性分析MMP-9、TSGF、TG與甲狀腺癌患者超聲血流參數的關系，結果顯示，MMP-9、TSGF、TG與PSV、EDV呈正相關（P＜0.05）；MMP-9、TSGF、TG與PI、RI呈負相關（P＜0.05），見表4。

表4 MMP-9、TSGF、TG與超聲血流參數的相關性

3 討論

2020年中國癌癥新發病例457萬，其中甲狀腺癌占新發癌癥的4.8%[7]。發病年齡呈年輕化趨勢，且女性發病率較高[8]。由于患者發病早期癥狀不典型，導致臨床漏診、誤診率較高，影響患者預后。一般臨床對甲狀腺癌的診斷主要依靠細針穿刺細胞學，但患者依從性較低，同時受穿刺技術水平影響，檢出率也較低。超聲檢查由于具有無創傷性、操作簡便、費用較低的特點，在檢測甲狀腺疾病方面得到廣泛應用[9]。血清甲狀腺腫瘤標志物可用于疾病的診斷、監測及預后判斷。甲狀腺內血流豐富，了解器官和病灶的血流情況及血管生長情況對評估病情十分重要。

MMPs是鋅依賴性內肽酶家族，主要參與細胞外基質中各種蛋白質的降解，在腫瘤誘導的血管生成、腫瘤浸潤、腫瘤轉移等多個方面起關鍵作用[10]，其中以MMP-2和MMP-9作用最為明顯。王暉等[11]研究顯示，MMP-9在甲狀腺癌患者中明顯升高，可能與甲狀腺癌淋巴結轉移密切相關。TSGF是一類與惡性腫瘤生長相關的碳水化合物和代謝物質的總稱，在腫瘤早期即可形成，可促進腫瘤組織的血管生成[12]。TSGF在甲狀腺癌患者中升高，在疾病的早期診斷及預后判斷中具有重要意義[13]。TG由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌并釋放到甲狀腺濾泡腔內，是甲狀腺素生成過程中的重要媒介物質[14]。甲狀腺癌患者血清TG表達水平升高，是診斷疾病轉移的重要依據[15]。本研究顯示，甲狀腺癌患者MMP-9、TSGF、TG水平明顯升高，與上述研究結果一致。利用ROC曲線分析MMP-9、TSGF、TG對甲狀腺癌的診斷效能，發現聯合檢測可進一步提高診斷效能，敏感度和特異性可達80.3%、80.9%。另外，超聲檢查可清晰顯示甲狀腺內部結構，也可顯示腫瘤內部血流情況，在甲狀腺疾病早期診斷、鑒別診斷中具有重要作用。本研究結果顯示，癌癥組患者PSV、EDV高于對照組，PI、RI低于對照組（P＜0.05），與魏亞麗等[16]研究結果一致，說明多普勒超聲檢測甲狀腺相關血流動力學參數，能夠為甲狀腺癌的診斷提供一定的參考依據。惡性腫瘤多呈現高流速、低阻力的特征，說明在其發展過程中腫瘤處于高代謝狀態，腫瘤細胞異常生長需要大量新生血管，從而導致動脈血流加速、阻力下降。本研究采用Spearman相關性分析MMP-9、TSGF、TG與超聲血流參數的相關性，MMP-9、TSGF、TG與PSV、EDV呈正相關，與PI、RI呈負相關，說明MMP-9、TSGF、TG與超聲血流參數密切相關，可在一定程度上反映腫瘤生長情況。

綜上所述，MMP-9、TSGF、TG在甲狀腺癌患者中明顯升高，其水平與超聲血流參數密切相關，聯合檢測有助于患者早期診斷及病情評估。但本研究為回顧性分析，未進行前瞻性設計，可能存在一定選擇偏倚，且未對甲狀腺癌進行分類，相關結論需更多研究加以驗證。