妊娠期災難性抗磷脂抗體綜合征合并急性腦卒中1例

胡志航 伍銀銀 陳城 崔靜 姚莉

抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是由抗磷脂抗體引起的，以反復動脈、靜脈血栓，習慣性流產及血小板減少為主要臨床表現的一組臨床綜合征，屬于自身免疫性疾病，原因不明，近一半病例患有系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）[1]。迄今為止，仍然沒有確切有效的調節免疫的治療方法[2]。災難性抗磷脂抗體綜合征（Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）是APS罕見而致命的類型，發生率不到1%，主要以微血栓形成為主，產生“血栓風暴”并很快導致多臟器衰竭，死亡率可高達30%～40%，且無最佳治療方法[3]，目前臨床提倡三聯療法，包括抗凝、激素、靜脈應用免疫球蛋白或血漿置換。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，32歲，孕16+2周（初次妊娠），因“頭痛、胸悶5天，嘔吐3天，意識障礙1天”于2020年6月13日急診入院。患者2020年6月8日無明顯誘因出現頭痛、胸悶，伴鼻衄，持續20～30min后自行緩解，患者及家屬未予重視。6月10日患者出現反復嘔吐，嘔吐物為胃內容物，伴下腹部疼痛，無發熱，就診于我市某三甲醫院，急診查血紅蛋白57g/L，血小板35×109/L，APTT 102s，抗人球蛋白陰性，彩超提示右下腹混合回聲，考慮闌尾炎，宮內妊娠，單活胎，診斷“急性闌尾炎、重度貧血、血小板減少、凝血功能異常”，予輸血、輸液、抗感染等對癥治療，患者癥狀好轉，監測凝血功能較前改善（APTT 52.2s），血小板仍呈進行性下降，最低至17×109/L，6月12日患者出現意識模糊、胡言亂語，彩超顯示胎兒停止發育，抗心磷脂抗體（Anticardiolipin antibody，ACL）全套檢查提示ACLIgM、ACL-IgG、β2-糖蛋白1-IgG、β2-糖蛋白1-IgM均為陽性，未予特殊處理，6月13日家屬送患者至我院急診科，擬“意識障礙待查”收住我科。患者停經40+天時就診于婦幼保健院，彩超示早孕（右側宮腔受孕），此后規律產檢，未行唐氏篩查。4月份（孕8周）查APTT延長（具體數值缺失），PT正常，期間多次復查APTT均延長，6月2日（孕15周）至蘇州大學附屬第一醫院查血漿凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）均陰性，排除血友病。既往橋本氏甲狀腺炎病史多年，2020年4月11日（孕8周）查促甲狀腺激素6.43μIU/ml，予左甲狀腺素片25μg/d，6月4日（孕15周）復查促甲狀腺激素3.62μIU/ml，予左甲狀腺素片加量至50μg/d，因副作用大（睡眠差、納差）于6月10日自行停藥。否認高血壓、糖尿病史，否認類風濕病史，否認肝炎、結核等傳染病史，否認手術、外傷史，否認食物、藥物過敏史，否認家族史。

入科查體：T 36.8℃，P 52次/min，R 21次/min，BP 138/69mmHg，SpO292%（未吸氧）。意識模糊，呼吸稍促，對答不切題，口齒含糊，眼瞼及面部水腫，查體不合作。全身皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血，全身淺表淋巴結無腫大，雙側瞳孔等大等圓，直徑4mm，對光反射遲鈍，頸軟，無頸靜脈充盈，無頸靜脈怒張，雙側甲狀腺未觸及腫大。胸廓正常，無肋間隙增寬，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性羅音及哮鳴音，心界叩診無擴大，心率52次/min，節律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音3次/min。脊柱及四肢活動正常，關節正常，雙下肢無水腫，雙側巴氏征陽性。專科查體：腹部軟，未聞及胎心，宮口未開。

1.2 檢查 2020年6月13日查血常規示血紅蛋白81g/L，血小板16×109/L，尿膽原陰性，APTT 64.3s，PT正常，D-二聚體2.22μg/ml，FDP 5.93μg/ml，心肌酶正常，肝腎功能正常，乙肝、丙肝、梅毒、HIV均陰性，超敏CRP 6.23mg/L，血沉57mm/h，腫瘤指標示AFP 243ng/ml、CA125 61.7U/ml，鐵蛋白319ng/ml，風濕免疫全套示抗核抗體及抗SSA-52抗體陽性、抗ds-DNA抗體陰性、抗Sm抗體陰性。心電圖示竇性心動過緩，頭顱CT未見明顯異常，肺部CT示肺炎、雙側少量胸腔積液，腹部CT示脾大、妊娠期子宮、少量盆腔積液，彩超提示雙下肢深靜脈、雙下肢動脈未見血栓形成。外周血涂片未見破碎紅細胞（入院第1天、第2天），6月16日外送狼瘡抗凝物（Lupus anticoagulant，LAC）提示存在狼瘡抗凝物質。

1.3 診斷與鑒別診斷 患者死胎、血小板減少、ACL陽性、LAC陽性，初診APS，CAPS診斷標準為：①≥3個器官、系統或組織受累證據；②臨床癥狀1周內出現；③≥1個器官組織的小血管栓塞，并經病理證實；④實驗室檢查：抗磷脂抗體陽性，符合以上所有4項即可確診，通常情況下，血管閉塞的臨床證據由影像學證實。該患者1周內出現臨床表現且迅速進展，同時存在死胎、中樞神經系統受累、視網膜血管受累，抗磷脂抗體陽性，符合所有診斷標準，故最終診斷CAPS。主要需與血栓性血小板減少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）鑒別，查外周血涂片均未見破碎紅細胞，尿膽原陰性，膽紅素正常，故排除TTP。

1.4 治療 以大劑量激素（甲強龍1g/d）及丙種球蛋白（20g/d）沖擊為主，輔以升血小板藥物治療，由于患者血小板低于20×109/L，忌有創操作，且出血風險高，故未實施血漿置換，予低分子肝素鈣2 050IU qd抗凝（首次4 100IU）。6月14日患者意識障礙程度加深、呈中度昏迷，GCS評分7分（E1V2M4），呼吸急促（27次/min），外周血氧飽和度下降（面罩吸氧下SpO289%），予氣管插管接呼吸機輔助呼吸，查頭顱CT示右側枕葉及頂葉斑片狀低密度影（見圖1），考慮存在新發腦梗死，遂予頭部亞低溫、甘油果糖脫水降顱壓處理。6月15日請中科大附屬第一醫院婦產科及風濕科專家會診后，我院婦產科予行“剖宮取胎術”，術前停抗凝治療、輸注新鮮冰凍血漿200ml，術中輸注單采血小板30U，手術順利。6月16日患者出現雙側瞳孔不等大，對光反射消失，左側肢體偏癱，左側上下肢肌力0級，急查頭顱CT示右側枕葉腦梗死、右側頂葉腦梗死伴出血（見圖2），為抗凝治療禁忌，故停低分子肝素鈣。最終主要治療方案為激素聯合丙種球蛋白，激素應用3天后逐漸減量直至維持劑量（強的松片45mg qd），丙種球蛋白應用1周后停用，6月29日復查血小板上升至正常（131×109/L）。因患者機械通氣時間長、氣道廓清能力差，氣管切開指征明確，于7月1日行經皮氣管切開術，手術順利，7月4日患者神志恢復正常，遺留左側肢體偏癱，左上肢肌力1級，左下肢肌力3級，查體發現雙眼視力障礙，眼底鏡檢查見雙眼視盤色蒼白、視網膜平伏、色淡、紅，右眼底視乳頭窺見小片狀暗紅和出血，提示患者存在視網膜血管栓塞，因患者不能坐位，無法進一步完善OCT、掃描激光眼底檢查等。完善視覺誘發電位檢查提示雙側P100波分化差，重現性差，P100潛伏期延長，波幅降低，提示同時存在視覺中樞受損，無特殊治療方法。7月6日患者成功脫機，7月13日復查血沉正常（19mm/h），患者病情穩定，于我院行康復治療。

圖1 頭顱CT示右側枕葉及頂葉斑片狀低密度影

圖2 頭顱CT示右側枕葉腦梗死、右側頂葉腦梗死伴出血

1.5 治療結果、隨訪與轉歸 經過積極治療，患者最終神志轉清，遺留左側肢體偏癱及雙眼視力障礙，后續進行原發病處理，一直行康復治療，近期隨訪得知患者目前左側肢體肌力較前改善，在家人幫助下可行走，雙眼視力有所恢復。

2 討論

該患者為年輕女性，初次妊娠，病情進展迅速，極其兇險。致命風險主要體現在兩方面：①死胎滯留時間長，可能引起宮內感染，進而危及患者生命，但患者血小板過低，外科手術風險極高。②抗凝為CAPS關鍵治療措施，可減少血小板進一步消耗，但該患者存在大面積腦梗死伴出血，腦出血為抗凝禁忌，導致血小板可能繼續消耗，而血小板減少又可引起腦出血進一步增加，從而形成惡性循環，隨時危及生命。治療上予大劑量激素、丙種球蛋白沖擊封閉抗體、減少血小板破壞，應用促血小板生成藥物增加血小板釋放，提高外周血小板水平，為盡早外科手術提供支持。婦科與風濕免疫科共同制定手術方案，及早成功實施剖宮取胎術，阻斷宮內感染發生條件，同時予機械通氣、腦保護、脫水降顱壓等對癥治療，患者最終安然渡過腦卒中急性期。

CAPS早期不易診斷，部分病例因多臟器功能不全急診收住院而被漏診。近2/3的CAPS病例有明確誘因，主要包括感染（46.7%）、惡性腫瘤（17.6%）、手術（16.8%）及抗凝不足（10.9%）[4]。有文獻報道255例CAPS中15例發生于妊娠期間，臨床表現主要包括HELLP綜合征、胎盤梗死、盆腔靜脈血栓、血栓性微血管病，妊娠相關CAPS死亡率高達46%[5]。專家共識推薦所有CAPS患者使用抗凝劑和激素治療，強烈建議進一步行血漿置換或靜脈應用免疫球蛋白。該患者因有腦出血而禁用抗凝，但基于激素、免疫球蛋白的應用，輔以呼吸支持、抗感染、預防應激性潰瘍、營養支持等治療，最終病情得到控制。

總結分析該患者整個就診過程，存在以下問題：①患者孕檢期間發現APTT延長，排除血友病后未能進一步明確病因；②患者此次發病急，前期未引起患者及家屬重視，未能盡早就診；③患者在外院就診時未能盡早明確診斷，導致稽留流產；④急診醫生對該疾病嚴重認識不足，存在漏診、誤診，延誤治療時機；⑤在整個救治過程中，主要以挽救患者生命為主，對可能發生的并發癥預料不夠，最終患者生命威脅雖然解除，但遺留左側肢體偏癱及雙眼視力障礙，嚴重影響后期生活質量，給患者個人及家庭帶來極大痛苦及負擔；⑥未行血栓彈力圖檢查了解患者凝血系統情況，若根據血栓彈力圖檢查結果或可能早期行血漿置換治療。CAPS為自身免疫系統疾病，妊娠期容易誘發，可很快導致多系統損害，若早期明確診斷并給予對癥治療，可能安全渡過妊娠期。該患者救治成功，但仍存在問題，希望能為今后的臨床醫師尤其產科醫師和急診醫師提供借鑒。