植物活性成分抗骨質(zhì)疏松癥的研究進展

賈銘杰，駱嘉原，蔣士龍，包怡紅,

（1.東北林業(yè)大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江飛鶴乳業(yè)有限公司，北京 100015）

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種常見的骨骼疾病，骨質(zhì)疏松癥的原因非常復(fù)雜，其與衰老、內(nèi)分泌紊亂、鈣吸收不良以及免疫、營養(yǎng)和遺傳因素密切相關(guān)[1]。其特征是骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)退化，骨脆化導(dǎo)致骨折風險升高，從而引起致殘率、致死率風險升高，尤其是對老年人和絕經(jīng)后婦女影響最大[2]。骨質(zhì)疏松主要分為兩類[3]：第一類為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥），絕經(jīng)后婦女因體內(nèi)雌激素水平下降，導(dǎo)致大量鈣流失，從而導(dǎo)致Ⅰ型骨質(zhì)疏松，大約50%的絕經(jīng)后女性都患有不同程度的骨質(zhì)疏松[4]。第二類為老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥），是由衰老導(dǎo)致缺乏鈣或甲狀旁腺活性增加所引起的。據(jù)全球健康大數(shù)據(jù)分析，50 歲以上的人群中，男性約有20%幾率患有骨質(zhì)疏松性骨折，而女性患病率高達30%[5]。

我國是骨質(zhì)疏松高發(fā)國家，并且隨著世界老齡化進程加快，如何防治骨質(zhì)疏松成為了全世界亟待解決的問題[6]。自21 世紀至今，已經(jīng)開發(fā)了多種藥物和方法用來治療骨質(zhì)疏松，主要有物理學療法、運動療法、藥物療法等[7]。其中，藥物療法包括服用鈣制劑、維生素、甲狀旁腺激素、雌激素類藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬、降鈣素、雙磷酸鹽類、抗體藥物、組織蛋白酶K 抑制劑、雙重作用機制藥物如鍶鹽、c-Src 激酶抑制劑如賽拉替尼等[8]。這些藥物在治療骨質(zhì)疏松方面都有一定的效果，但是在發(fā)揮作用的同時都會有一定的缺點[9]。大多數(shù)藥物都可減少骨的丟失[10]，但不能恢復(fù)丟失的骨密度和骨強度。因此，能刺激新骨形成、達到骨吸收和骨形成重新平衡的治療方法成為新的研究熱點。

近年來，包括中藥在內(nèi)的食物療法防治骨質(zhì)疏松癥開始引起人們的關(guān)注，與傳統(tǒng)化學合成藥物相比，有著幾千年用藥經(jīng)驗的中藥以不良反應(yīng)較少，長期使用效果更明顯等特點而得到認可[11]。植物活性成分已經(jīng)被證明是預(yù)防骨質(zhì)疏松新方法的潛在來源[12]，例如多糖、黃酮等活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)通過調(diào)節(jié)骨特異性基質(zhì)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、信號通路、靶點、OPG/RANKL 系統(tǒng)發(fā)揮作用，通過自身特性治療骨質(zhì)疏松癥[13]，可以最大程度的減少副作用的產(chǎn)生。黃精、杜仲、巴戟天、淫羊藿等植物的提取物都有試驗證明可用于防治骨質(zhì)疏松的理論基礎(chǔ)，具有誘導(dǎo)成骨細胞分化、預(yù)防破骨細胞形成等功能[14]。因此，開發(fā)天然產(chǎn)物，尋找更安全高效的方法具有重要意義[15]。世界各國也開始在功能性食品領(lǐng)域展開相關(guān)研究和開發(fā)，我國在藥食同源方面擁有悠久的歷史和豐富的實踐經(jīng)驗，藥食同源的植物具有多種安全高效實用的活性成分，并且可以在人們飲食的同時防治疾病，達到“藥膳食療”的效果[16]。本文綜述了近年來具有抗骨質(zhì)疏松作用的植物來源活性成分的研究進展及其作用機制，為開發(fā)具有抗骨質(zhì)疏松效果的功能食品提供新思路。

1 骨質(zhì)疏松癥成因及其防治機制

1.1 骨質(zhì)疏松癥形成的原因

骨骼是一種不斷形成和生長的組織，“重塑”過程是骨組織不斷更新和替換的過程，其中有兩個明顯的階段：骨形成（Bone formation）和骨吸收（Bone resorption）[17]。兩種特殊的細胞即成骨細胞（Osteoblast）和破骨細胞（Osteoclast）參與骨重塑。在骨形成過程中，成骨細胞將新的組織填滿骨腔；在骨吸收過程中，破骨細胞溶解骨組織。在正常和健康的情況下，骨吸收和骨形成是動態(tài)平衡的，舊的組織不斷被新的組織取代。但在骨吸收速度快于骨形成速度的不平衡狀態(tài)下，骨組織會流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[18]。

1.2 骨骼健康指標

由于骨骼是鈣在人體內(nèi)最主要的貯存機構(gòu)，鈣對骨骼健康至關(guān)重要。當體內(nèi)鈣含量降低時，一系列生理反應(yīng)（如誘導(dǎo)甲狀旁腺激素觸發(fā)骨鈣釋放、增加腸鈣吸收和增加腎鈣重吸收）將啟動進而維持鈣分子體內(nèi)平衡[19]。通過測定血清和尿液中的鈣水平來判斷體內(nèi)礦物質(zhì)水平，并可以用做臨床試驗。在骨重建階段，也可以通過測定骨密度（Bone Mineral Density，BMD）、骨微結(jié)構(gòu)和生化指標等作為治療評估方法和骨骼健康評價[20]。骨密度是世界公認的衡量骨強度的主要指標，而骨微結(jié)構(gòu)是衡量骨質(zhì)量的主要指標，如測定骨小梁數(shù)目、之間的距離[21]。骨組織的細胞結(jié)構(gòu)也作為生物標志物被用做骨轉(zhuǎn)換和骨丟失的測定和監(jiān)測指標，根據(jù)血液或尿液中的測定結(jié)果可以判斷成骨細胞或破骨細胞的生長狀態(tài)，繼而進行骨重塑的評估[22]。通常在進行1～3 個月的治療后，就可以監(jiān)測到生化指標的變化，其中最為關(guān)鍵的指標就是成骨細胞或破骨細胞分泌的酶或者蛋白質(zhì)[23]。

根據(jù)生物標志物反映骨重塑的階段不同，可將其分為骨形成標志物和骨吸收標志物（表1）。

表1 常用的骨轉(zhuǎn)換標志物Table 1 Commonly used markers of bone turnover

1.3 骨質(zhì)疏松癥的防治機制

1.3.1 雌激素受體機制 在中醫(yī)藥理中，活血化瘀類、補益類、清熱類中藥均富含植物雌激素，而植物雌激素在骨質(zhì)疏松病理機制、細胞生理活性中發(fā)揮重要作用[24]。王浩等[25]研究表明，植物雌激素可以發(fā)揮與雌激素類似功能，一方面能夠與骨表面受體結(jié)合，促進成骨細胞增殖分化，同時抑制破骨細胞的活性，使骨吸收弱于骨形成；另一方面，植物雌激素還可以刺激成骨細胞分泌骨保護素，可與RANK 競爭性結(jié)合RANKL，減弱破骨細胞分化，使其發(fā)生凋亡[26]。

1.3.2 骨代謝相關(guān)細胞因子機制 體內(nèi)雌激素水平低下時，一些與骨代謝相關(guān)的細胞因子釋放有所增加，加速了骨吸收。例如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）會增加，而經(jīng)過植物天然成分治療，細胞因子含量會被降低，并會抑制其骨吸收過程。此外，植物活性成分還可以促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化而抑制其向成脂細胞方向分化[27]。

1.3.3 氧化應(yīng)激機制 研究發(fā)現(xiàn)，自由基與人類多種疾病的產(chǎn)生都有密切關(guān)系。自由基的過量生成，會導(dǎo)致體內(nèi)活性氧ROS 與抗氧化之間的不平衡即氧化應(yīng)激。郁樺等[28]研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激是引發(fā)骨質(zhì)疏松的重要機制之一，而ROS 能促進破骨細胞分化同時抑制骨吸收，實驗表明大豆異黃酮和牛初乳復(fù)合制劑（SIBC）能夠清除ROS，從而達到緩解骨質(zhì)疏松的目的。邱俊杰等[29]研究發(fā)現(xiàn)，植物活性成分例如白藜蘆醇，可以通過激活SIRT-1 通路促進成骨分化，還可以通過抑制p66shc 磷酸化從而抑制成骨細胞凋亡，進而減少骨丟失，起到治療骨質(zhì)疏松的作用。

1.3.4 調(diào)節(jié)信號通路機制 近年來，研究發(fā)現(xiàn)Wnt/βcatenin 信號通路與成骨細胞增殖分化密切相關(guān)，此通路圍繞低密度脂蛋白相關(guān)蛋白5（LRP5）和β-連環(huán)蛋白兩個關(guān)鍵信號因子進行調(diào)控。LRP5 主要負責調(diào)節(jié)骨量，而β-連環(huán)蛋白決定通路的開閉，植物活性成分可以抑制Wnt 信號通路的抑制劑DKK1 的表達，使LRP5 和β-連環(huán)蛋白表達增加，改善骨質(zhì)疏松癥[30-32]。

2 天然植物成分抗骨質(zhì)疏松癥的作用機制

植物是具有廣泛生物活性的醫(yī)藥產(chǎn)品的重要來源，據(jù)統(tǒng)計近一半的藥物來源于植物天然成分，其中多糖類、黃酮類、異黃酮類、多酚類等物質(zhì)都具有預(yù)防治療骨質(zhì)疏松的潛力，本文中歸納總結(jié)了具有潛在治療效果的植物，其化合物可以用做骨保護劑，如表2 所示。

表2 潛在治療骨質(zhì)疏松的天然植物成分Table 2 Potential natural plant ingredients for the treatment of osteoporosis

2.1 多糖類

多糖是植物中最主要的活性成分之一，目前研究發(fā)現(xiàn)多糖的主要功能有：降血糖、降血脂、抗病毒、抗炎、抗骨質(zhì)疏松等功效[31]，且具有非常廣闊的應(yīng)用前景。大量研究表明，多糖可以通過提高1,25-二羥基維生素D3濃度，使鈣在骨中沉淀；還可以提高成骨基因的表達量，通過調(diào)節(jié)細胞因子、信號通路等方式達到骨密度增加，緩解骨質(zhì)疏松癥狀[32]。

2.1.1 淫羊藿多糖 淫羊藿多糖（Epimediumpolysaccharide，EPS）是淫羊藿中的主要活性物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)蛋白表達、雌激素靶點等機制達到治療骨質(zhì)疏松癥的效果。Zheng 等[33]采用25 和100 μg/mL EPS 預(yù)處理成骨細胞后，使地塞米松處理的成骨細胞增殖，堿性磷酸酶活性和鈣含量的增加進一步證實了早期和晚期EPS 預(yù)處理對成骨細胞分化的影響。同時，EPS 預(yù)處理提高了Caspase-3 和Bax 表達的增加，Bcl-2 表達的減少以及PI3K、Akt 和mTOR 蛋白的磷酸化，此外，LRP-5、β-連環(huán)蛋白、Runx2 和Osx 的蛋白表達也在顯著上調(diào)。Xu 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿可通過直接調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)的11 個靶點和一組5 個雌激素相關(guān)途徑的靶蛋白發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。在徐浩軍[35]的研究中，采用以淫羊藿為主藥的溫腎強骨丸對骨質(zhì)疏松患者進行臨床治療。經(jīng)過6 個月的治療，在提升患者骨密度方面療效明顯，骨折發(fā)生率降低。

2.1.2 巴戟天多糖 巴戟天具有補腎陽、強筋骨之功效。巴戟天多糖（Morinda officinalispolysaccharide，MOP）作為巴戟天的主要活性成分，研究人員發(fā)現(xiàn)MOP 可以提高骨礦物質(zhì)含量和生物力學強度，改善骨小梁微結(jié)構(gòu)，促進成骨分化，還能夠降低雌激素治療所帶來的副作用[36]。劉汝銀等[37]對小鼠機體血清中的5-羥色胺（5-HT）進行測定，發(fā)現(xiàn)MOP 提高了機體5-HT、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，促進了骨細胞增殖。還能夠增加雙磷酸鹽的重要組成物質(zhì)血清P 的含量，顯著抑制破骨細胞的生成，減緩了小鼠骨質(zhì)疏松癥狀。劉亦恒等[38]證明巴戟天多糖通過提高骨鈣素含量增加了大鼠的BMD 和骨礦物質(zhì)含量（Bone Mineral Content，BMC），通過提高1,25-二羥基維生素D3濃度，使鈣在骨中沉淀，具有降低骨吸收的作用。綜上，MOP 通過促進成骨分化、加速鈣沉淀等機制發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。

2.1.3 牛膝多糖 牛膝可用于治療腰膝酸軟，具有活血化瘀的功效。郎小琴等[39]發(fā)現(xiàn)灌胃牛膝多糖（Achyranthes bidentatapolysaccharides，ABP）的去勢大鼠血鈣和骨密度值明顯升高，90 d 后骨代謝通路和生物力學變化，證實了ABP 對骨質(zhì)疏松大鼠OPG/RANK/RANKL 通路表達和血清骨代謝標志物水平均有影響，并且ABP 較大程度的提高了大鼠椎體和雙側(cè)股骨最大應(yīng)力，且成劑量依賴型。Lin 等[40]發(fā)現(xiàn)ABP可以顯著促進MC3T3-E1 細胞增殖、分化和礦化，使成骨基因Runx2、Ost 的mRNA 表達量都有所提高。Runx2、Ost 可以調(diào)節(jié)骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）、唾液蛋白和骨鈣素的表達，從而促進骨形成的發(fā)生。ABP 和MOP 都可以使成骨基因分化表達，與此同時，ABP 還可以提高RANKL 信號通路的表達來強化骨骼。

2.1.4 肉蓯蓉多糖 肉蓯蓉被譽為“沙漠人參”，是我國傳統(tǒng)的中藥材，具有抗衰老、調(diào)整內(nèi)分泌等作用。肉蓯蓉多糖（Polysaccharides ofCistanche deserticola，CDPS）主要通過激活信號通路、提高蛋白表達緩解骨質(zhì)疏松癥。經(jīng)研究，Wang 等[41]發(fā)現(xiàn)CDPS 對自發(fā)老年性骨質(zhì)疏松模型（SAMP6）小鼠的治療作用主要是通過激活Wnt/β-連通蛋白信號通路實現(xiàn)的。骨形成和骨重塑過程主要是以骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2）和OPN 的表達增加為特征，而肉蓯蓉多糖中的轉(zhuǎn)化因子和原生細胞增加了BMP-2 和OPN 的表達，增加骨礦化，同時顯著上調(diào)了p-GSK-3β，下調(diào)了p-β-連環(huán)蛋白。畢萃萃等[42]認為CDPS 可以通過降低成骨細胞和破骨細胞中TNF-α和白細胞介素-1β（IL-1β）的表達，促進蛋白質(zhì)合成，并通過提高血磷血鈣沉淀導(dǎo)致骨小梁數(shù)目增加。

2.1.5 防風多糖 防風是一種多年生草本植物，防風多糖（Saposhnikovia divaricatapolysaccharide，SPS）具有抗腫瘤、抗氧化等功效。其可通過提高雌激素水平并激活相關(guān)受體改善骨質(zhì)疏松癥。臨床表明，骨質(zhì)疏松患者的雌激素水平降低導(dǎo)致機體失去了對免疫調(diào)節(jié)因子的控制，從而使成骨細胞對VitD 的轉(zhuǎn)錄活性降低，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

徐俊[43]和李高峰等[44]探討了SPS 對于骨質(zhì)疏松大鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)在給予防風多糖后，大鼠對于性激素敏感性增強，通過提高NO、一氧化氮合酶（NOS）水平和TGF-β1，達到抑制破骨細胞形成和促進成骨細胞分化的目的，并且降低免疫調(diào)節(jié)因子TNF-α和IL-6，抑制去勢大鼠骨吸收趨勢，達到治療效果。

2.1.6 黃芪多糖 黃芪為豆科植物黃芪的干燥根，具有提高機體免疫力、抗氧化等特點。在張小鈺等[45]的研究中，使用黃芪多糖（Astragaluspolysaccharide，APS）治療骨質(zhì)疏松大鼠12 周，發(fā)現(xiàn)血清中骨鈣素水平、雌二醇（E2）水平、骨小梁數(shù)目（TB·N）和骨小梁厚度（Tb·Th）顯著增高，改善大鼠BMD 和骨微結(jié)構(gòu)。并證明APS 通過BMP-2/Samd 信號通路治療骨質(zhì)疏松癥。薛志遠[46]證明APS 通過調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換過程，抑制子宮萎縮，達到抗骨質(zhì)疏松作用。Liu等[47]發(fā)現(xiàn)APS 可能通過破骨細胞生成和預(yù)防炎癥來改善骨質(zhì)疏松癥。進一步分析表明，APS 通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)來改善骨質(zhì)疏松。在林漢明[48]的研究中，采用黃芪為主藥的補益肝腎療法治療骨質(zhì)疏松患者，12 周后，患者骨量得到了有效維持，但骨密度值改善不明顯。此外，患者行走、站立所需時間相對于治療前有所減少，證明其對治療骨質(zhì)疏松患者有一定成效。綜上，APS 可通過BMP-2/Samd 信號通路、抗炎和改善腸道菌群的方式來治療骨質(zhì)疏松癥，并且可以改善骨微結(jié)構(gòu)。

2.1.7 黃精多糖 黃精具有補氣、健脾、益腎的特點。黃精多糖（Polygonatum sibiricumpolysaccharides，PSP）作為黃精的一種主要活性成分，具有降糖降脂降壓、抗炎抑菌、抗骨質(zhì)疏松等多種功效。而抗骨質(zhì)疏松功能主要通過蛋白的積累表達和信號調(diào)控來實現(xiàn)。Du 等[49]研究表明，PSP 可以通過β-連環(huán)蛋白的核積累增加，導(dǎo)致成骨細胞相關(guān)基因的高表達，最終促進小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化。Cui等[50]認為PSP 通過信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）/糖原合酶3β（GSK-3β）/β-連環(huán)蛋白信號通路促進成骨細胞分化和礦化。Han 等[51]證明PSP 可以通過增加BMP和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）來抑制去卵巢大鼠的骨丟失和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。葉松慶等[52]發(fā)現(xiàn)PSP 提高大鼠脛骨中G 蛋白偶聯(lián)受體48（GPR48）的表達量，并可以通過cAMP-PKA-CREB 信號通路以及下游因子對骨代謝起到調(diào)控作用，改善骨質(zhì)疏松癥。張磊等[53]進行實時熒光定量PCR 試驗，表明PSP 能夠提高Runx2、col1a1、骨鈣素的表達并且降低CTSK、ACP5 的表達。

2.1.8 枸杞多糖 枸杞是茄科、枸杞屬植物，主要分布在我國寧夏等地。枸杞多糖（Lycium barbarumpolysaccharide，LBP）作為枸杞的主要活性成分具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、抗骨質(zhì)疏松等功效。鄧佩佩等[54]認為LBP 能夠通過提高血清中NO 水平達到改善骨質(zhì)疏松癥的目的。鐘誠等[55]證明LBP可以抑制破骨細胞活性，降低骨轉(zhuǎn)化率，加強骨形成。在Jing 等[56]的研究中，使用LBP 處理棕櫚酸（PA）誘導(dǎo)MC3T3-E1 細胞后，凋亡率下降，證明枸杞多糖通過miR-200b-3p/Chrdl1/PPARγ軸抑制PA誘導(dǎo)的成骨細胞凋亡，證明了枸杞多糖對肥胖誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥有一定的保護作用。

2.2 黃酮類

黃酮類化合物廣泛存在于自然界中，具有多種生理活性和藥理作用。近年來，對黃酮類化合物在抗骨質(zhì)疏松方面的研究也得到了重視，研究表明黃酮類化合物可以通過抑制破骨細胞刺激因子活性、提高血清雌二醇水平，改善骨微環(huán)境來緩解骨質(zhì)疏松癥[57]。與多糖不同，黃酮還可以通過降低蛋白質(zhì)FNDC1的表達改善骨質(zhì)疏松癥，F(xiàn)NDC1 能抑制關(guān)鍵激酶Akt，導(dǎo)致細胞自噬活性增強，促進自噬體的形成，最終達到治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的效果[58]。

2.2.1 桑白皮總黃酮 桑白皮是桑科植物的干燥根皮，富含黃酮類物質(zhì)，具有抗炎、抗癌、抗骨質(zhì)疏松等多種藥理活性。邢菊玲[59]、王慧娟等[60]在研究中認為桑白皮黃酮（Cortex Moriflavonoids，F(xiàn)CM）提高Runx2、降低PPAR-γmRNA 和蛋白的表達，并通過RANKL/RANK 信號通路調(diào)控TRAF6、NFATc1 繼而導(dǎo)致破骨細胞標志性基因TRAP、CTSK 的下調(diào)。Liu等[61]推測FCM 通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素和1,25（OH）2D3水平來改善鈣穩(wěn)態(tài)，并通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的AGEs/RAGE/Nox4/NF-κB 信號來消除氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮骨保護活性。在Wang 等[62]研究中，F(xiàn)CM 能提高Ⅰ型膠原的表達，增加OPG/RANKL 比值，逆轉(zhuǎn)潑尼松引起的斑馬魚骨丟失。綜上，F(xiàn)CM 和MOP 都可以提高體內(nèi)1,25（OH）2D3水平，其中FCM 還能抑制破骨基因表達，從而改善骨質(zhì)疏松癥。

2.2.2 大豆異黃酮 大豆異黃酮（Soy isoflavone，SI）是大豆的一級代謝產(chǎn)物，與植物雌激素具有類似的結(jié)構(gòu)，具有良好防治骨質(zhì)疏松的功能，從而提高骨質(zhì)疏松患者骨密度[63]。王寧濤等[64]認為SI 結(jié)構(gòu)與雌激素相似，可以與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮雌激素樣活性。李碩等[65]認為SI 抑制破骨細胞刺激因子MCSF 活性，達到抑制破骨細胞的作用；激活Wnt/βcatenin 信號通路，促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，改善骨質(zhì)疏松。Taku 等[66]認為SI 顯著降低尿脫氧吡啶啉，對絕經(jīng)后婦女的骨密度、股骨密度和大轉(zhuǎn)子骨密度有顯著的改善作用。

2.2.3 杜仲黃酮類 杜仲黃酮是杜仲提取物的主要活性成分之一，其在杜仲葉中含量最高，分離出的黃酮類化合物主要包括槲皮素、山奈酚、蘆丁等。羅偉等[67]認為杜仲黃酮可以通過結(jié)合成骨細胞、破骨細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞等細胞的雌激素受體ERα和ERβ，提高雌激素水平，誘導(dǎo)骨質(zhì)生成。杜仲還可以顯著提高血清雌二醇含量，促進顆粒細胞增殖，通過Shp2 激活Erk1/2 實現(xiàn)促進成骨細胞增殖分化。劉聰?shù)萚68]認為杜仲黃酮提高游離鈣離子和骨組織的結(jié)合能力，改善骨代謝，加強骨穩(wěn)定，有效防治骨質(zhì)疏松癥。Xiao 等[58]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)FNDC1 可能是新一代骨代謝相關(guān)因子，蘆丁可以降低FNDC1 的表達。此外，蘆丁還可以抑制骨質(zhì)疏松中的磷酸化Akt，通過Akt/mTOR 信號通路調(diào)節(jié)FNDC1 的水平，治療骨質(zhì)疏松。袁真等[69]發(fā)現(xiàn)山奈酚、蘆丁、槲皮素3 種活性成分均可以降低尿液中的Ca、P 丟失，改善骨微結(jié)構(gòu)并增加骨密度，且山奈酚效果最好。在陸思成等[70]的研究中，使用主要成分是杜仲的青娥丸對骨質(zhì)疏松進行24 周的臨床治療，其效果優(yōu)于給與鈣爾奇D3 的對照組，骨密度增加，試驗組的綜合療效總有效率為86.7%，并且無不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2.4 葛根素 葛根素是中藥葛根中分離出的異黃酮類衍生物，在Tang 等[71]的研究中，發(fā)現(xiàn)葛根素顯著抑制鈦顆粒誘導(dǎo)的骨溶解和基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase，MMP-9）、活化T 細胞核因子1（NFATc1）、TNF-α和IL-6 的表達。葛根素降低了p65 的磷酸化并阻止p65 從細胞質(zhì)移動到細胞核，并能降低破骨細胞特異性因子的表達并抑制炎癥反應(yīng)，阻斷核因子κB 信號通路改善骨質(zhì)疏松。Xiao等[72]證明葛根素通過抑制TRAF6 和NADPH 氧化酶1（NOX1）的表達和增加抗氧化酶如血紅素氧合酶-1（HO-1）的表達來降低細胞內(nèi)活性氧水平，表明葛根素通過抑制TRAF6/ROS 依賴的MAPK/NFκB 信號通路抑制破骨細胞生成來減輕OVX 模型小鼠的骨量丟失。Li 等[73]研究發(fā)現(xiàn)，微生物群在調(diào)節(jié)骨微環(huán)境以引發(fā)抗骨質(zhì)疏松作用中起著重要作用，葛根素通過調(diào)節(jié)腸道微生物釋放的可溶性細胞因子和修復(fù)腸黏膜完整性，改善骨微環(huán)境，抑制OVX 誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。

2.3 蒿本內(nèi)酯

藁本內(nèi)酯（Ligustilide，LIG）是當歸揮發(fā)油的主要成分，Wang 等[74]研究發(fā)現(xiàn)，LIG 抑制核因子κB 受體激活劑配體誘導(dǎo)的OC 形成和激活，下調(diào)OC 特異性基因的信使RNA（mRNA）表達并呈劑量依賴型。此外，LIG 阻斷了NF-κB/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/p38/免疫受體酪氨酸激活基序信號通路的激活。在Ma 等[75]的研究中，發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶會刺激促炎劑環(huán)氧化酶-2 增加，導(dǎo)致前列腺素E2 增加，而LIG 可以顯著抑制白介素-1β、TNF-α、一氧化氮合酶（iNOS）、粘附分子（ICAM-1）和環(huán)氧化酶-2 的產(chǎn)生，減少大鼠的核因子-κB，治療骨質(zhì)疏松大鼠。何樹苗等[76]認為LIG可以通過GPR30/EGFR 途徑調(diào)節(jié)成骨細胞在氧化應(yīng)激條件下的存活與凋亡。G 蛋白耦聯(lián)受體30（GPR）可以激活表皮生長受體因子（EGFR），后者通過調(diào)節(jié)mTOR 信號進而影響骨形成，增加成骨細胞的數(shù)量。Yang 等[77]研究了LIG抗骨質(zhì)疏松癥，發(fā)現(xiàn)LIG 絲裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）中的c-Jun N 末端激酶（JNK）信號通路，表明LIG 可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的潛在治療方法。在徐文霞[78]的研究中，采用以當歸作為主要藥材的健脾益腎活血方，進行6 個月的治療后，能夠提高患者的骨密度，改善骨代謝指標，有效降低患者體內(nèi)的PINP 和β-CTX 水平，抑制骨吸收，維持了骨代謝平衡。

2.4 香豆素類

香豆素具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗骨質(zhì)疏松、抗凝血等多方面的生物學活性，具有潛在的藥用價值，基于其激活信號通路、抑制炎癥反應(yīng)治療骨質(zhì)疏松[79]。但與其他活性成分不同的是，香豆素的結(jié)構(gòu)與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）母核相似，具有良好的雌激素樣作用[80]。

2.4.1 補骨脂素 補骨脂是一種豆科草本植物，以果實入藥，具有補腎健脾之功效。Kong 等[81]證明了補骨脂在分子水平上，顯著地消除了p38、ERK、JNK的磷酸化，降低RANKL 誘導(dǎo)的NF-κB/p65 磷酸化和I-κB 降解。并抑制破骨形成的標志基因TRAP、組織蛋白酶K 和OSCAR，同時c-Fos 和NFATc1轉(zhuǎn)錄因子表達降低。Chai 等[82]研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素通過抑制AKT 和AP-1 通路的激活，在體外改善M-CSF和RANKL 誘導(dǎo)的破骨細胞分化和骨吸收。除此之外，Ren 等[83]認為補骨脂素抑制腫瘤壞死因子-a、腫瘤壞死因子-b、白細胞介素-4/5/6/8/13 和Th2 轉(zhuǎn)錄因子GATA-3 蛋白的表達，從而抑制炎癥反應(yīng)改善骨質(zhì)疏松癥。

2.4.2 蛇床子素 蛇床子素（Osthole，OST）是蛇床子（Cnidium monnieri ）的一種衍生物，近年來被證實具有潛在的抗骨質(zhì)疏松作用。Zheng 等[84]證明OST激活Wnt/β-catenin 信號通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，且呈劑量依賴型，促進成骨細胞分化。張建平等[85]認為OST 能夠顯著促進Osterix、bFGF、Runx-2 及IGF-Ⅰ基因的表達，促進骨鈣素分泌及鈣鹽沉積，表明OST 可以促進成骨細胞成熟礦化，同時可激活BMP-2 信號通路促進骨形成。劉元等[86]研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松大鼠骨鈣素降低、TGF-β1 含量升高，血清中鈣離子含量提高，大鼠骨密度增加。Wang等[87]以殼聚糖為載體，形成蛇床子素/殼聚糖衍生物膠束，通過研究發(fā)現(xiàn)，抑制NFATc1 轉(zhuǎn)錄活性并激活NF-κB 信號通路，抑制RANKL 誘導(dǎo)的破骨細胞生成。Ma 等[88]研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有抑制破骨細胞形成和由RANKL誘導(dǎo)的骨吸收活性的作用，而不影響破骨細胞樣細胞的生存能力。

2.5 其他類

2.5.1 萜類 白術(shù)是一種常用且重要的中藥材，具有健胃補脾的功效，臨床應(yīng)用廣泛，具有多種生理活性，包括抗骨質(zhì)疏松、抗衰老、改善腸道菌群環(huán)境等。Zhu 等[89]研究證明白術(shù)中的活性成分倍半萜通過抑制RANKL 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子（包括 NF-κB、c-Fos 和NFATc1 的核因子）的順序激活來抑制破骨細胞分化。Cao 等[90]研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸（Oleanolic Acid，OA）是一類三萜化合物，可以對體內(nèi)鈣和維生素D 代謝產(chǎn)生影響，增加骨密度，改善骨微結(jié)構(gòu)，增加成熟 C57BL/6 卵巢切除（OVX）小鼠的1，25（OH）2D3和腎臟CYP27B1 mRNA 表達。

2.5.2 酚酸類 梁文儀等[91]認為丹參酚酸（Salvianolic acid，SA）通過阻斷Fox03a 信號通路的氧化應(yīng)激作用激活Wnt/β-Catenin 信號通路改善骨質(zhì)疏松癥，李淑惠等[92]認為SA 主要通過促進成骨細胞增殖分化來達到抗骨質(zhì)疏松的目的，其可上調(diào)骨質(zhì)疏松大鼠體內(nèi)BMP-2 和BMP-7mRNA 的表達，加快骨折模型愈合，并能促進人骨髓間充質(zhì)干細胞的表達，通過ERK 信號通路促進骨形成。研究表明SA 可以通過調(diào)節(jié)sirt-PPARγ信號通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，使骨髓充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化。熊義博[93]認為丹參酮能夠阻斷組織蛋白酶K 降解骨中Ⅰ型膠原活性，并調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素。Xiao 等[94]研究表明，香草酸（Vanillic acid，VA）作為接骨木中分離出的酚酸，刺激骨髓間充質(zhì)干細胞的鈣沉積，VA 通過誘導(dǎo)UMR106 細胞的MAPK 信號通路發(fā)揮其雌激素作用，并首次證明VA 作為一種植物雌激素，在成骨細胞樣細胞中發(fā)揮強大的雌激素樣作用，并通過激活快速雌激素受體信號，改善骨質(zhì)疏松。

2.5.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇（Resveratrol，RES）是一種多酚類化合物，主要來源于花生、葡萄、虎杖、桑椹等植物。Wang 等[95]證明，在脊髓損傷的大鼠中，RES通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥、抑制PPARγ信號和恢復(fù)Wnt/β-連環(huán)蛋白和IGF-1 信號，減輕了亞損傷性骨丟失。邱俊杰等[29]認為RES 通過激活抗衰老基因SIRT1 促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨分化，同時抑制脂肪形成過程中PPARγ2 的表達。Elseweidy 等[96]證明RES 改善了骨質(zhì)量和微結(jié)構(gòu)，提高了骨礦物質(zhì)含量和密度，并認為RES 通過SIRT1 和Wnt 信號途徑發(fā)揮作用，激活這些信號通路導(dǎo)致改善的BMC和BMD，抑制脂肪生成和刺激成骨，從而改善骨結(jié)構(gòu)和緩解骨質(zhì)疏松癥。

3 藥食同源植物在抗骨質(zhì)疏松方面的應(yīng)用

隨著生活水平的提高，人們越來越重視營養(yǎng)保健，并且國家政策明確提出要大力發(fā)展“藥食同源”產(chǎn)業(yè)，充分發(fā)揮“藥膳食療”特優(yōu)勢，提升植物功能食品的實際價值，更好地服務(wù)于社會[97]。通過以上文獻綜述可以看出這些具有抗骨質(zhì)疏松功能的植物中包含了多種藥食同源植物，這些植物中含有的活性成分如多糖、黃酮等能夠起到抗骨質(zhì)疏松作用，科研人員和生產(chǎn)企業(yè)也是利用這些活性成分開發(fā)了如壓片糖果、保健粉等抗骨質(zhì)疏松功能食品，并且有些功能食品已經(jīng)上市銷售，得到了消費者的認可。藥食同源常見抗骨質(zhì)疏松產(chǎn)品如表3 所示。

表3 藥食同源常見抗骨質(zhì)疏松產(chǎn)品Table 3 Common anti-osteoporosis products with Medicine and food homology

3.1 杜仲

杜仲，是杜仲科單屬植物，其皮、葉、雄花都具有藥用價值并被開發(fā)利用，作為新資源植物用于功能食品。陳梁等[98]發(fā)明了一種以杜仲提取物為主要原料制備用于預(yù)防治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，并進行了動物實驗，發(fā)現(xiàn)小鼠BMD 升高，ALP 降低，證明此藥物具有治療骨質(zhì)疏松效果。萬永軍等[99]開發(fā)了一種利用杜仲為主要原料，具有強筋健骨功效的中藥組合物。康興東等[100]發(fā)明了一種抗骨質(zhì)疏松的杜仲緩釋片，增強了治療效果，方便病人食用。薛梅等[101]發(fā)明了一種保健食品杜仲抹茶粉，最大限度的保留了杜仲中的有效成分，具有適宜人體吸收，方便食用等優(yōu)點。

3.2 葛根

葛根為豆科葛屬植物的根，分布廣泛，是一種重要的藥食同源植物，具有很好的藥食兩用價值。魏建華等[102]發(fā)明了一種具有增加骨密度功效的壓片糖果，該產(chǎn)品中葛根含量為18%～25%。并已通過具體實例證實該壓片糖果具有增加骨密度等保健功效。邢秋苓[103]發(fā)明了一種葛根為主要原料的抗骨質(zhì)疏松組合物，證明其具有抑制破骨細胞功能，具有配方科學、方便加工、副作用少等特點。

3.3 桑葉

桑葉是為落葉喬木桑樹的葉，葉從神農(nóng)時代起就已被利用為藥，《本草綱目》記載：“桑葉可常服，神仙服食方，乃平足陰陽之藥”。隨著桑葉食用和藥用價值逐漸被發(fā)掘，已經(jīng)開始向著多元化方向發(fā)展，且我國市場已經(jīng)出現(xiàn)了桑葉產(chǎn)品。劉穎[104]發(fā)明了一種桑葉為原料的保健粉，具有促進生長發(fā)育、防治骨質(zhì)疏松、抗疲勞、降血壓等多重功效。李嬌嬌[105]發(fā)明了以桑葉為主要原料之一的小麥復(fù)合面粉，具有降血糖、抗骨質(zhì)疏松等功能。

3.4 黃精

黃精為百合科黃精屬草本植物，分布于我國東北華北等地區(qū)，具有多種天然活性成分。胡安然[106]發(fā)明了一種骨質(zhì)疏松患者食用全營養(yǎng)配方食品，以藥食同源植物黃精為原料，再添加多種益生菌、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，起到補腎強骨、強身健體之功效。魏敏杰等[107]以黃精、桑葉為主要原料，發(fā)明了一種增加骨密度粉多功能復(fù)合物，進行動物實驗取得顯著療效，同時可以輔助降血脂、改善記憶等功效。

3.5 黃芪

黃芪為紫云英屬植物，是豆科植物的干燥根，歷史悠久，具有突出的藥用價值。鈕立衛(wèi)等[108]發(fā)明了一種以黃芪、杜仲、馬鹿骨粉等成分可以增強骨密度、改善關(guān)節(jié)骨質(zhì)的保健品，對于關(guān)節(jié)發(fā)生退化的老年人具有顯著效果。余龍江等[109]使用了黃芪、黨參、白術(shù)等天然植物提取物發(fā)明了一種可以改善腸胃功能和骨質(zhì)疏松的天然復(fù)合物，可以提高骨鈣、骨密度，緩解骨質(zhì)疏松。

3.6 枸杞

枸杞是茄科植物，分布在我國寧夏、內(nèi)蒙古和新疆等地，富含多種氨基酸和維生素，具有良好的保健作用。程剛[110]利用枸杞發(fā)明了一種增加骨密度復(fù)合物，并在其中添加了初乳堿性蛋白。產(chǎn)品可以促進成骨細胞生長，誘導(dǎo)成骨細胞合成膠原和基質(zhì)蛋白質(zhì)，促進鈣化，達到抗骨質(zhì)疏松效果。周玉權(quán)等[111]發(fā)明了一種增加骨密度粉復(fù)合物，其采用枸杞、黃精活性成分并添加乳清蛋白，三種物質(zhì)協(xié)同作用，起到健骨、防治骨質(zhì)疏松等的功效。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，骨質(zhì)疏松是一種老年人常見的疾病，而植物天然產(chǎn)物在抗骨質(zhì)疏松方面具有很好的應(yīng)用前景，通過促進成骨細胞增殖分化和抑制破骨細胞形成、抗炎和抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)信號通路等各種途徑改善骨質(zhì)疏松癥，并已經(jīng)在動物試驗或臨床試驗中進行了驗證，均取得良好療效。近年來，具有抗骨質(zhì)疏松特性的藥食同源植物經(jīng)過研究開發(fā)，已經(jīng)開始投入生產(chǎn)，并接受市場的檢驗。但目前發(fā)現(xiàn)的抗骨質(zhì)疏松天然植物成分種類繁多，關(guān)于其藥效、治療機制和安全性尚未完全闡明，需要更深層次的研究以為植物天然成分治療骨質(zhì)疏松癥提供更多理論依據(jù)。