沒藥化學成分研究進展△

哈瑞雯，周海燕，白楊，王青青，詹志來，王輝

1.中國中藥有限公司，北京 102600；

2.北京城市學院，北京 100094；

3.中國中醫科學院 中藥資源中心，北京 100700

沒藥為橄欖科沒藥樹及同屬植物樹干皮部滲出的油膠樹脂，主產于非洲索馬里、埃塞俄比亞地區及阿拉伯半島南部[1]。沒藥屬植物全世界約150 個種[2]，地丁樹Commiphora myrrhaEngl.或哈地丁樹C.molmolEngl.為《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版記載的中藥沒藥的正品來源[3]，其他沒藥屬植物如穆庫爾沒藥樹C.mukul（Hook.ex Stocks）Engl.、C.erythraea（Ehrenb.）Engl.、C.erlangerianaEngl.、C.holtzianaEngl.、C.opobalsamum（L.）Engl.、C.sphaerocarpaChiov.、C.guidottiiChiov.、C.incisaChiov.、C.wightii（Arn.）Bhandari、C.confusaVollesen、C.kua（R.Br.ex Royle）Vollesen 的樹脂也常作為商品沒藥使用。沒藥藥材有特殊香味，味辛、苦，性平，具有散瘀定痛、消腫生肌的功效，主治胸痹心痛、胃脘疼痛、痛經經閉、產后瘀阻、癥瘕腹痛、風濕痹痛、跌打損傷、癰腫瘡瘍等[3]。《本草綱目》記載：“乳香活血，沒藥散血，皆能止痛消腫生肌”[4]。現代藥理學研究證實其具有抗炎、抗氧化、鎮痛、抗腫瘤、抗菌、抗瘧原蟲、調節脂質代謝、抗阿爾茨海默病、促進創面愈合等活性[2,5-6]。沒藥化學成分多樣，含有揮發油、萜類、甾體類、木脂素類和其他類成分。其中揮發油、萜類成分為沒藥特征性成分，且具有多種藥理活性。本文查閱國內外研究及相關文獻，對不同來源的沒藥化學成分進行綜述，為該屬植物的質量標準制定及進一步開發利用提供參考。

1 揮發油

揮發油是沒藥中發揮藥效作用及香味的基礎物質，其組分復雜。現代研究發現，單萜及倍半萜類為其主要成分，如β-石竹烯、β-欖香烯、γ-欖香烯等[7]。這些成分多為氣相色譜-質譜法（GC-MS）表征鑒定的化合物，受品種和產地影響，各實驗所得的成分種類和含量存在差異。通過對地丁樹水提物的GC 和GC-MS 分析，發現揮發油中呋喃桉-1,3-二烯、呋喃二烯、香樟烯、β-欖香烯占比分別為34.0%、19.7%、12.0%、8.7%，是其主要成分[8]。孫艷等[9]對比超臨界CO2萃取、水蒸氣蒸餾法、揮發油提取器提取法得到的揮發油成分及其含量，發現3 種提取方法分別可得到35、32、33 個成分，各方法得到的成分中含量較高的均為α-蒎烯、β-波旁烯、β-欖香烯、反式石竹烯、律草烯、β-瑟林烯、欖香醇、β-桉葉醇等；超臨界CO2萃取沒藥揮發油得率較高，平均收率達到10.86%，主要成分β-欖香烯的得率也是最高的，花生四烯酸乙酯、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-1-(1-丙炔氧基)苯、3-乙基-5-(2-乙基)十八烷等是超臨界萃取所特有的成分；乙酸羽扇醇酯、5β-孕-3,11,20-三酮、羥基苯甲酰胺是水蒸氣蒸餾所特有的揮發性成分。

2 萜類

2.1 倍半萜類

倍半萜是沒藥的特征性成分，已從中分離得到154 個不同骨架的倍半萜類化合物。母核結構類型主要有吉馬烷型（germacrane type）、桉葉烷型（endesmane type）、愈創木烷型（guaiane type）、杜松烷型（cadinene type）、欖香烷型（elemene type），具體見表1，化合物結構見中國知網增強出版附加材料。

表1 沒藥中倍半萜類化合物

續表1

續表1

迄今為止從沒藥中共發現30 個吉瑪烷型倍半萜化合物，其母核包含1個十元碳環，可形成復雜多變的立體構型。化合物7、9在1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除實驗中表現出較顯著的抗氧化活性[21]，化合物11具有較好的抑菌活性[21]，化合物8在0.2 μmol·L-1表現出明顯的抑制芳香化酶活性[22]，化合物21～24為具有神經保護活性的新化合物[23]。

從不同來源沒藥中共分離得到29 個以萘環為母核的桉葉烷型倍半萜化合物，除化合物31、40～44、51、56 外，C-8 與C-13 位形成1 個五元γ-丁基內酯環。化合物45、46為新的9,10裂環化合物。

愈創木烷型倍半萜是一類二環或三環倍半萜，從沒藥中共分離得到愈創木烷型倍半萜化合物33個，結構特征為1 個七元薁環在C-1 和C-5 位與1 個五元環相連。化合物76 是從沒藥中分離的唯一一個過氧化物。經現代藥理學研究發現，化合物90～92可以抑制脂質積累，調節脂質代謝[39]。

杜松烷型倍半萜為雙環倍半萜基本骨架的一種，從沒藥中共發現杜松烷型倍半萜化合物36 個。化合物116 為首次發現的12-norcadinane 型倍半萜[45]。化合物102 是一種通過C-C 鍵將額外的碳連接到卡丁烯主鏈上的全新碳骨架的倍半萜類化合物[26]。化合物108、109 為新的外消旋體化合物[38]。化合物93 對金黃色葡萄球菌株具有良好的抗菌活性[41]。新化合物102、112、114、115 具有較好的抑制阿爾茨海默病活性[44]。

欖香烷型倍半萜在沒藥中分布較少，僅發現15個，普遍含有順式或反式1,2-二烯基環己烷骨架。

此外，沒藥中還發現了許多新骨架化合物，如具有新的5/6/7 主鏈碳骨架的化合物150、151，新倍半萜內酰胺（sesquiterpenoidal lactam）類化合物149[32]。

2.2 二聚體類化合物

沒藥中還發現了9 個倍半萜二聚體，來源均為Resina Commiphora，化合物157～161、163 均含有1個O 型橋環，其中化合物157 是具有7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-ene 核的新化合物，為首個通過螺環的環系統融合的吉馬烷型倍半萜二聚體[45]；化合物160、161 具有[4+2] Diels-Alder 環加成反應；化合物162 是1 個含有6/6/5/6/6/6 六環骨架的三烯二聚體[53]；化合物163 具有8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene 骨架核[53]；化合物155 為2 個倍半萜組成的C30萜類[39]，具體見表2。

表2 沒藥中倍半萜二聚體類化合物

2.3 二萜類

沒藥中含有較多二萜類成分，已從不同來源沒藥中分離出了34 個不同骨架構型的二萜，可分為松香烷型（abietane/nor-abietane）、西松烷型（cembrenoid type）、羅漢松烷型（podocarpen）、右松脂烷型（pimarane）及6/6/6/6 環新骨架型，具體見表3。

表3 沒藥中二萜類化合物

沒藥中共分離得到13 個松香烷型倍半萜，其基本骨架為氫化菲，結構特點為C-4 位有1 個偕二甲基，C-10 位有1 個β-甲基，C-13 位有1 個異丙基，C-19位有1個β-甲基。

西松烷型化合物屬大環二萜類，具有十四碳環骨架和異丙基取代，迄今為止僅在穆庫沒藥中得到12個此類化合物。

化合物189、190 為沒藥屬中首次發現的具有6/6/6/6 環的新骨架二烯萜類化合物，化合物190 為化合物189 的對映體的C-4 差向異構體[50]。化合物191～193 為右松脂烷型化合物，化合物194、195 為羅漢松烯型化合物，化合物196、197 為C.mukul中的新二環二萜類成分[54-55]。

2.4 三萜類

沒藥中三萜類成分按照母核類型可分為達瑪烷型、環阿爾廷型、Polypodane 型、羊毛脂烷型、熊果烷型、蒲公英烷型及齊墩果烷型，具體見表4。

表4 沒藥中三萜類化合物

續表4

3 木脂素

沒藥中發現的木脂素多為雙氧環木脂素。通過量熱法發現epi-mukulin（267）、(+)-epi-magnolin（268）、(+)-diayangambin（269）對α-葡萄糖苷酶均有抑制作用[66]。化合物270、271 為polygamatin 型新化合物，化合物273、274 是與鬼臼毒素相似的新型木脂素[67]，具體見表5。

表5 沒藥中木脂素類化合物

4 甾體類

沒藥中已發現25 個甾體類成分，大多分布在穆庫爾沒藥C.mukul及C.wightii中，具體見表6。

沒藥甾酮（化合物274、275）為穆庫沒藥中的重要活性成分，現代藥理學證實其可通過內源性凋亡途徑致人結腸癌HCT116 細胞的死亡，抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）信號轉導[5]；減輕星形細胞缺血后帶來的炎癥反應，減輕腦損傷[6]；可以調控急性腸炎小鼠的巨噬細胞的表型，緩解炎癥起到保護作用[69]；能直接作用在脂肪細胞，減少脂肪生成[70]；通過降低腦組織的脂質水平，放大環磷酸腺苷效應元件結合蛋白（CREB）/腦源性神經營養因子（BDNF）信號，改善記憶力[71]。

5 其他類

沒藥中還發現脂肪族類、烷基酯類等其他類成分，具體見表7。

6 討論

沒藥為多基原、多產地的進口藥材。《中國藥典》2020 年版收載沒藥來源有地丁樹或哈地丁樹，國際上沒藥來源還有C.mukul、C.erlangeriana、C.opobalsamum等沒藥屬植物。于新蘭等[72]通過基原考證發現國內現有標準和文獻中關于沒藥基原的描述存在矛盾，其分析得出國內天然沒藥的原植物主要為地丁樹，膠質沒藥的原植物主要為C.erythraea。鑒于《美國藥典》[73]及《歐洲藥典》[74]的沒藥基原均為沒藥屬植物，《中國藥典》再版修訂時可考慮擴大沒藥基原。

不同基原沒藥內在成分存在異同，如地丁樹含有更豐富的倍半萜內酯及環阿爾廷型三萜內酯，而C.mukul含有大量西松烷型二萜、甾體類化合物。《中國藥典》2020 年版中僅規定雜質限度、揮發油含量限度與總灰分及酸不溶灰分限度，專屬性不強，難以準確反映沒藥質量特點。基于沒藥化學成分結構類型的多樣性及來源、產地的復雜性，在系統梳理化學成分的基礎上，可進一步結合相關藥理藥效研究，發現更多有新穎結構的活性化合物，探究預測沒藥質量標志物，從而有利于建立沒藥藥材科學合理的質量控制方法，也為更好地開發沒藥、使用沒藥提供思路和堅實基礎。