轉錄因子BACH1的研究進展＊

何韞荃，郭階雨，魏香香，孟丹

復旦大學 基礎醫學院生理與病理生理學系，上海 200032

1 BACH1的調控機制

轉錄因子BTB-CNC同源體1(BTB and CNC homology 1, BACH1)屬于堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族，作為一個轉錄因子廣泛存在于哺乳動物組織中。BACH1的N端包含一個BTB/POZ結構域，是蛋白質相互作用基序(motif)；C端bZip結構域與DNA結合，介導BACH1與小Maf蛋白(small musculoaponeurotic fibrosarcoma proteins)結合形成異二聚體。BACH1在氧化應激調節中起到重要作用。在正常情況下，BACH1在細胞核內與Maf識別元件(Maf recognition elements, MAREs)結合，抑制血紅素環氧化酶-1(heme oxygenase 1, HO-1)等氧化應激反應基因的轉錄。在氧化應激壓力下，血紅蛋白釋放游離血紅素，與BACH1的結合使其出核，從而發生泛素化降解。同時，氧化應激積累的核因子相關因子2(nuclear factor E2 related factor 2, NRF2)與小Maf蛋白結合，上調包括HO-1在內的一系列抗氧化基因的表達，保護細胞抵抗氧化應激。

以往的研究側重于闡明BACH1對其下游靶基因及細胞信號轉導的調控作用，而關于BACH1自身和上游如何被調控的機制研究較少。早期有研究認為SP1結合在BACH1基因的啟動子區，調控BACH1的基礎表達水平[1]。還有研究發現BACH1有自調控作用：BACH1通過與啟動子區結合來抑制自身轉錄，說明BACH1可以是自身的直接轉錄抑制因子，BACH1存在自身負反饋調節機制[2]。最近的一些研究認為MAPK家族對BACH1的調控有重要作用，通過激活p38/MAPK，同時抑制ERK1/2通路，可以誘導BACH1入核，下調HO-1的表達[3-5]。血紅素和鎘是HO-1的有效誘導劑：血紅素能夠抑制BACH1的DNA結合活性，使HO-1去抑制[4]；鎘通過依次激活p38激酶途徑和NRF2誘導HO-1表達，以一種非血紅素依賴的機制抑制BACH1的活性[5]。其他與BACH1活性相關的因素包括低氧誘導、氧化應激產生的炎癥因子等，其機制有待進一步研究。……