靶向腸道菌群改善失眠的研究進(jìn)展及展望

田培郡，蔣嬌娜，呂天鳳，王榮，王剛，陳衛(wèi)

(江南大學(xué) 食品學(xué)院，江蘇 無(wú)錫，214122)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，人的一生中約有1/3的時(shí)間處于睡眠狀態(tài)。睡眠是生物體的基本功能，對(duì)維持正常生理活動(dòng)具有十分重要的作用。高質(zhì)量的睡眠不僅有助于提高生活質(zhì)量，而且在緩解疲勞、恢復(fù)體力、修復(fù)神經(jīng)元、鞏固記憶、維持代謝穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著不可忽視的作用[1]。不同年齡段人群對(duì)睡眠時(shí)間的需求各不相同，正常成年人的正常睡眠時(shí)間大約在7～8 h[2]。研究表明，良好的睡眠可以降低某些慢性疾病的發(fā)病率；反之，睡眠不足則影響多種生理功能，例如認(rèn)知、情緒、免疫、生殖功能等[3]。

1 失眠導(dǎo)致的公共衛(wèi)生問(wèn)題

失眠，是一種不容易自然地進(jìn)入睡眠狀態(tài)的癥狀，以難以入睡或是無(wú)法維持睡眠為主要特征，在臨床上，持續(xù)3個(gè)月具有夜間入睡困難、睡眠時(shí)間減少、日間嗜睡、注意力和記憶力下降等癥狀可被診斷為失眠。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查表明，全球睡眠障礙發(fā)病率達(dá)到27%，其中失眠問(wèn)題占據(jù)最主要因素[4]。新型冠狀病毒肺炎全球大流行爆發(fā)以來(lái)，世界各國(guó)的失眠問(wèn)題進(jìn)一步惡化。張帆等[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在新型冠狀病毒肺炎大規(guī)模爆發(fā)后的第一階段，約44.1%的中國(guó)人存在睡眠障礙；有過(guò)隔離史的人比未參與隔離的人睡眠障礙的發(fā)病率高約7%[6]。在2020年前5個(gè)月，美國(guó)在谷歌搜索引擎上“失眠”的搜索量比前3年同期增加了58%[7]。2020年希臘的一項(xiàng)調(diào)查表明，37.6%的被調(diào)查者存在睡眠問(wèn)題，遠(yuǎn)高于疫情前的失眠患病率[8]。此外，部分失眠患者的失眠癥狀持續(xù)加強(qiáng)，繼而引發(fā)了多種并發(fā)癥，例如抑郁癥、阿爾茲海默癥、糖尿病、心血管疾病等，這給世界公共衛(wèi)生體系和人類(lèi)生命質(zhì)量帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)[9-10]。

2 失眠的病理學(xué)機(jī)制及其治療策略

2.1 失眠的病理學(xué)機(jī)制

臨床上將失眠分為原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠。繼發(fā)性失眠是由包括軀體疾病、精神障礙、藥物濫用、睡眠呼吸紊亂等引起的失眠；原發(fā)性失眠的診斷缺乏特異性指標(biāo)，主要是一種排除性診斷[11]。目前，關(guān)于失眠的發(fā)病機(jī)制并不清晰，但科學(xué)家普遍認(rèn)為其是一個(gè)受多因素影響的慢性疾病。現(xiàn)有的關(guān)于失眠的病理學(xué)機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面(圖1)：

2.1.1 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂

神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌功能紊亂是引起失眠的重要原因之一，包括褪黑素(melatonin, MT)，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)以及去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)等[12]。MT是由色氨酸合成的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是人體內(nèi)調(diào)控睡眠和覺(jué)醒的重要物質(zhì)之一，其主要通過(guò)激活2種高親和力G蛋白偶聯(lián)受體MT1和MT2來(lái)調(diào)節(jié)睡眠和覺(jué)醒；人體內(nèi)MT合成和分泌的失調(diào)是導(dǎo)致失眠的重要原因之一[12]。作為MT形成的重要前體物質(zhì)，5-HT與人體晝夜節(jié)律和睡眠障礙等密切相關(guān)，通過(guò)與腦內(nèi)5-HT1A受體、5-HT2受體作用或輕度激動(dòng)5-HT1A受體或拮抗5-HT2受體均可增加深睡眠，并且兩者之間具有協(xié)同作用[13]。GABA是大腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要功能為維持腦內(nèi)興奮和抑制的平衡，其在大腦內(nèi)合成不足，則會(huì)引起腦內(nèi)抑制功能不足，出現(xiàn)持續(xù)興奮，進(jìn)而引起失眠[14]。

2.1.2 “下丘腦-垂體-腎上腺軸”系統(tǒng)紊亂

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸，是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，在調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)、心情、情緒以及晝夜節(jié)律等方面具有重要作用[15]。睡眠，尤其是深度睡眠，對(duì)HPA軸的活動(dòng)具有抑制作用，而當(dāng)促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇分泌增加，HPA軸被激活則可導(dǎo)致覺(jué)醒和失眠[16]。除HPA軸被過(guò)度激活引起失眠癥狀的發(fā)生外，HPA軸與機(jī)體內(nèi)炎癥因子的相互作用也是導(dǎo)致失眠發(fā)生發(fā)展的重要誘因，如慢性疾病、睡眠呼吸障礙、嗜睡等導(dǎo)致的體內(nèi)炎癥因子過(guò)度表達(dá)會(huì)引起HPA軸功能紊亂，而HPA軸的進(jìn)一步紊亂又會(huì)反作用于與炎癥相關(guān)的睡眠障礙[17]。由于HPA軸在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用，其功能的紊亂還會(huì)引起多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，這些HPA軸相關(guān)疾病，會(huì)促進(jìn)失眠等睡眠障礙問(wèn)題的加劇。

圖1 失眠的病理學(xué)機(jī)制Fig.1 Pathological mechanism of insomnia

2.1.3 社會(huì)環(huán)境與心理因素

除生理上導(dǎo)致的失眠外，外界社會(huì)環(huán)境和心理因素也是導(dǎo)致失眠的重要因素，如壓力、焦慮、環(huán)境變化以及飲食方式等[18]。當(dāng)一個(gè)人長(zhǎng)時(shí)間處于壓力狀態(tài)下，更容易引起抑郁，焦慮等心理疾病的發(fā)生，這些心理問(wèn)題會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)失眠和其他睡眠問(wèn)題的出現(xiàn)[19]。人的睡眠質(zhì)量容易受到外界環(huán)境的影響，環(huán)境噪聲過(guò)大、光照刺激過(guò)強(qiáng)、溫度不適宜、環(huán)境的熟悉程度等因素都會(huì)使人入睡困難、睡眠易中斷，從而導(dǎo)致失眠；日常飲食也是引起失眠的重要非直接因素之一，如咖啡因和茶多酚不耐受的人群，過(guò)度攝入咖啡因、茶多酚等對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激性的膳食因子會(huì)導(dǎo)致失眠的發(fā)生，但是這種暫時(shí)性的失眠可受個(gè)人行為的調(diào)節(jié)[20]。

2.2 失眠的治療手段

2.2.1 化學(xué)藥物治療

目前，化學(xué)藥物是臨床上治療失眠的主要手段之一。如苯二氮卓類(lèi)藥物和Z-藥物(唑吡坦、佐匹克隆和扎萊普隆)，主要通過(guò)作用于GABA途徑調(diào)節(jié)失眠患者的睡眠質(zhì)量；阿莫美拉汀、延緩釋放的MT等主要作用于MT和食欲素神經(jīng)元途徑，促進(jìn)入睡或提高睡眠深度；組胺和5-HT受體拮抗劑等則直接作用于5-HT途徑[21]。雖然化學(xué)藥物的治療具有價(jià)格低、效果快的特點(diǎn)，并取得了一定的治療效果，但其副作用同樣令人擔(dān)憂(yōu)。尤其是患者長(zhǎng)期服用，在產(chǎn)生依賴(lài)性和耐受性的同時(shí)，造成一些神經(jīng)損傷，一旦停止使用，可能會(huì)產(chǎn)生戒斷反應(yīng)，或?qū)Ψ谜叩木駹顟B(tài)造成損傷[22]。因此尋找一種高效、低毒副作用的失眠治療方法迫在眉睫。

2.2.2 非藥物治療

除直接采用化學(xué)藥物治療外，非藥物治療也是一種有效治療失眠的手段，包括改善睡眠習(xí)慣、睡眠環(huán)境和心理疏導(dǎo)等[23]。此外，傳統(tǒng)中醫(yī)治療，如針灸、穴位法以及中藥熏香等對(duì)部分失眠患者同樣展示出顯著的治療效果[24]。非藥物治療雖然取得了一定的治療效果，但是存在治療效果不穩(wěn)定、個(gè)體差異大、治愈率低等缺點(diǎn)，且極容易受到外界干擾、易反復(fù)。

3 靶向腸道菌群改善失眠的理論探索及應(yīng)用前景

3.1 腸道微生物調(diào)控睡眠的途徑及機(jī)制

近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與睡眠障礙之間存在強(qiáng)相關(guān)性[25]。2016年一項(xiàng)研究表明，睡眠中斷導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂顯著地改變了小鼠的腸道菌群組成[26]。晝夜節(jié)律也稱(chēng)為生物鐘，是由宿主建立以適應(yīng)環(huán)境中的明暗循環(huán)，以24 h為周期波動(dòng)變化，對(duì)人體生理穩(wěn)態(tài)和健康至關(guān)重要；而睡眠與晝夜節(jié)律緊密聯(lián)系，晝夜節(jié)律的紊亂會(huì)引起失眠、睡眠碎片化等睡眠問(wèn)題[27]。持續(xù)4周的廣譜抗生素治療在剝奪小鼠腸道菌群的同時(shí)，也顯著減少了小鼠非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement, NREM)睡眠的時(shí)間，而快速眼動(dòng)(rapid eye movement, REM)睡眠時(shí)間增多；這表明，腸道菌群的改變也能影響睡眠的質(zhì)量。進(jìn)一步的分析表明，這種現(xiàn)象與腸道菌群代謝產(chǎn)物中神經(jīng)傳遞相關(guān)的氨基酸和維生素代謝異常存在顯著相關(guān)性[28]。臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象。失眠患者的腸道菌群多樣性、厭氧菌和短鏈脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA)產(chǎn)生菌的豐度顯著低于健康人群；其特征菌屬Lachnospira和Bacteroides的豐度與血清中IL-1β的水平呈顯著正相關(guān)[29]。另一項(xiàng)基于嬰兒的隊(duì)列分析表明，腸道菌群產(chǎn)生的SCFA含量(尤其是丙酸)與嬰兒睡眠時(shí)間存在正相關(guān)性[30]。值得注意的是，一項(xiàng)針對(duì)腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)患者的糞菌移植研究發(fā)現(xiàn)，移植了健康人糞便的IBS患者，其抑郁樣/焦慮癥狀得到顯著緩解的同時(shí)，睡眠質(zhì)量也顯著提高[31]。盡管以上報(bào)道的證據(jù)無(wú)法證明睡眠問(wèn)題和腸道菌群組成之間的因果關(guān)系，但不可否認(rèn)的是，腸道菌群可能是參與調(diào)控睡眠的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

伴隨著菌群-腸-腦軸理論的成熟，腸道微生物被證明可能通過(guò)以下幾種機(jī)制與大腦進(jìn)行交流，從而調(diào)控睡眠功能。(1)調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)：血清素(及其代謝產(chǎn)物MT)是生物體REM睡眠所必需的神經(jīng)遞質(zhì)，而腸道是人體產(chǎn)生血清素的最主要場(chǎng)所。腸道微生物的存在是腸道血清素合成的必要條件，更是調(diào)控外周-中樞血清素轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的關(guān)鍵因素[32]；(2)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)和免疫系統(tǒng)：迷走神經(jīng)是腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行直接信號(hào)交流的最重要的神經(jīng)。研究表明，迷走神經(jīng)阻斷術(shù)能夠消除小鼠由于睡眠剝奪導(dǎo)致的全身性炎癥，這表明迷走神經(jīng)激活參與睡眠及睡眠障礙伴隨的免疫功能異常[33]；(3)調(diào)節(jié)血腦屏障：研究表明，連續(xù)10 d的睡眠剝奪導(dǎo)致大鼠血腦屏障通透性升高，而恢復(fù)睡眠后這種癥狀減輕[34]。已有證據(jù)表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物(主要是乙酸)對(duì)血腦屏障的形成和維持至關(guān)重要[35]；這表明腸道微生物可能通過(guò)調(diào)節(jié)血腦屏障間接地對(duì)睡眠功能發(fā)揮作用；(4)產(chǎn)生功能性代謝產(chǎn)物：腸道微生物能夠產(chǎn)生多種功能性代謝物，例如5-HT、GABA、SCFA等。這些代謝物不僅直接作用于腸道神經(jīng)系統(tǒng)或迷走神經(jīng)，還能通過(guò)在循環(huán)系統(tǒng)中的波動(dòng)水平，對(duì)宿主的生物節(jié)律發(fā)揮直接作用。SATEIA等[36]發(fā)現(xiàn)慢性抗生素治療小鼠腸道中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸和GABA增加，其睡眠/覺(jué)醒周期也顯著改變，但目前關(guān)于口服GABA調(diào)控睡眠的證據(jù)尚不充足。腸道微生物和睡眠溝通機(jī)制與途徑總結(jié)如圖2所示。

圖2 腸道微生物調(diào)控睡眠的可能機(jī)制和途徑Fig.2 Possible mechanisms and pathways by which gut microbes regulate sleep

3.2 膳食策略改善失眠的應(yīng)用總結(jié)

由上文可見(jiàn)，失眠與腸道菌群有著緊密聯(lián)系。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是治療失眠的一種潛在策略。近年來(lái)，科學(xué)家們也開(kāi)始了應(yīng)用膳食手段改善失眠的探索，其中最主要的代表為益生菌[25]。益生菌改善失眠的主要途徑包括：(1)直接改變腸道微生物菌群的豐度和物種多樣性，恢復(fù)失眠障礙引起的腸道微生物群紊亂，進(jìn)而通過(guò)恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮調(diào)節(jié)失眠的生物學(xué)作用;(2)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道中某些特殊菌群的功能，如分泌SCFAs、代謝膽汁酸鹽等方式間接調(diào)節(jié)腸-腦軸功能，進(jìn)而改善失眠患者的癥狀。除益生菌外，其他膳食因子也具有改善睡眠質(zhì)量和調(diào)節(jié)睡眠障礙的生理作用，如功能性蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸、氨基酸等。目前關(guān)于膳食模式(例如高蛋白飲食、高纖維飲食等)與睡眠功能相關(guān)性的研究十分匱乏，這也為后續(xù)膳食營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究提供了新的思路。有助于改善睡眠的膳食因子的作用效果和具體機(jī)制總結(jié)如表1所示。

表1 膳食因子調(diào)節(jié)睡眠的作用與潛在機(jī)制Table 1 Effect of nutritional factors on regulating the sleep and its potential mechanisms

4 總結(jié)和展望

菌群-腸-腦軸作為中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)之間的雙向信息交互系統(tǒng)，對(duì)于人體的許多生理功能調(diào)控起重要作用。腸道微生物通過(guò)迷走神經(jīng)傳入、免疫和微生物代謝產(chǎn)物等途徑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腸道菌群紊亂則會(huì)引發(fā)焦慮、抑郁、睡眠障礙等問(wèn)題。同時(shí)，失眠與失眠并發(fā)癥會(huì)反作用于腸道神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，形成惡性循環(huán)，從而進(jìn)一步加深失眠問(wèn)題。腸道菌群與睡眠障礙兩者間的相關(guān)研究表明，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)是改善失眠問(wèn)題的關(guān)鍵。通過(guò)益生菌等膳食策略，能夠調(diào)節(jié)菌群-腸-腦軸，達(dá)到改善失眠的目的。膳食治療建立在對(duì)腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的深入研究上，作為一種安全、有效、無(wú)副作用的治療手段，在未來(lái)對(duì)于治療失眠問(wèn)題和多種失眠并發(fā)癥均有重要意義。