米非司酮聯合左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮肌瘤患者療效及對單核細胞趨化因子-1水平的影響研究

石思蓉，曾瓊

1.恩施州婦幼保健院院辦，湖北恩施 445000；2.恩施州婦幼保健計劃生育服務中心檢驗科，湖北恩施 445000

子宮肌瘤（uterine myoma, UM）是子宮平滑肌組織增生形成的良性腫瘤，UM 患者常表現出月經延長、經量增加和白帶增多等癥狀。現階段UM 的治療主要為手術治療，但手術切除存在創傷大、術后復發率高和影響生育能力等問題，因而積極探索安全有效的保守治療方案具有重要意義[1]。UM 是一種性激素依賴性腫瘤，而米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，左炔諾孕酮是一種人工合成的強效孕激素，米非司酮和左炔諾孕酮宮內緩釋節育系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）均在UM 的臨床治療上表現出一定的療效，但國內對于孕激素受體拮抗劑聯合孕激素治療UM 的報道較少[2]。本研究選取2018年10月—2020年4月米非司酮聯 合LNG-IUS 治療107例UM 患者，旨在探討治療的療效及對單核細胞趨化因子-1 等細胞因子水平的影響，以期為UM 患者的臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的107例UM 患者作為研究對象。采用隨機數表法分為觀察組和對照組，其中觀察組56例，年 齡26~45歲，平均（35.13±4.30）歲，平均 腫瘤直 徑（3.72±1.13）cm。對照組51例，年 齡25~47歲，平 均（35.41±4.51）歲，平均腫瘤直徑（3.64±1.24）cm。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《子宮肌瘤的診治中國專家共識》[3]中UM 的診斷標準；②近3個月未接受任何形式的激素治療和中醫治療。排除標準：①符合手術指征且有手術治療意愿者；②合并子宮內膜或宮頸惡性病變者；③宮腔變形者；④合并重要臟器功能衰竭者；⑤對本研究藥物過敏或使用禁忌者。

1.3 方法

對照組于月經來潮完畢5 d 后，給予米非司酮片（國藥準字H20 033551；規格：25 mg）口服，劑量為12.5~25 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組的基礎上，在月經來潮完畢7 d 后，由專業操作醫師放置曼月樂環（國藥準字J20 140088；規格：含52 mg 左炔諾孕酮）、固定于患者子宮底部，藥物釋放速率為24 mg/d。兩組均持續治療6個月。

1.4 觀察指標

比較兩組療效、性激素水平、細胞因子水平。

1.4.1 療效評定標準治療前后均行多普勒彩色超聲檢查，根據治療前后患者癥狀、子宮體積變化和腫瘤體積變化判定療效。顯效：子宮體積縮小>50%，子宮肌瘤體積縮小>50%，臨床癥狀消失，無宮內出血；有效：20%<子宮體積縮小≤50%，20%<子宮肌瘤體積縮小≤50%，臨床癥狀和宮內出血表現均明顯緩解；無效：子宮體積縮小<20%，子宮肌瘤體積縮小<20%，臨床癥狀和宮內出血無顯著改善。總有效=顯效率+有效率。

1.4.2 性激素檢測治療前后均抽取兩組患者空腹靜脈血4 mL，采用微粒子化學發光法檢測血清雌二醇（estradiol,E2）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和孕酮（progestogen,P）水平。

1.4.3 細胞因子檢測治療前后均行診斷性刮宮采集腫瘤組織，采用4%多聚甲醛室溫固定24 h 后用石蠟包埋、切片，采用免疫組化法檢測MCP-1、白細胞介素-2（interlukin-2,IL-2）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療前，兩組E2、LH、FSH 和P 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組E2、LH、FSH 和P 水平均較治療前降低，且觀察組E2、LH、FSH 和P 水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較(±s)Table 2 Comparison of sex hormone levels before and after treatment in the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較(±s)Table 2 Comparison of sex hormone levels before and after treatment in the two groups of patients(±s)

注：與對照組比較，aP<0.05

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2.3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較

治療前，兩組MCP-1、IL-2 和VEGF 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組MCP-1、VEGF 水平均較治療前降低，IL-2 水平均較治療前升高，且觀察組MCP-1、VEGF 水平低于對照組，IL-2 水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較(±s)Table 3 Comparison of cytokine levels in the two groups before and after treatment (±s)

表3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較(±s)Table 3 Comparison of cytokine levels in the two groups before and after treatment (±s)

注：與對照組比較，aP<0.05

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3 討論

UM 是一種卵巢激素依賴性腫瘤，UM 的病理演變過程與雌激素密切相關，并在一定程度上受孕激素的影響。米非司酮是一種孕激素受體競爭性拮抗劑，可與腫瘤細胞表面孕激素受體特異性結合，減少孕激素與腫瘤細胞表面孕激素受體結合，下調孕激素對腫瘤細胞有絲分裂的促進作用，而且機體的孕激素與雌激素間具有相互拮抗的作用，米非司酮與孕激素受體結合可對腫瘤細胞雌激素信號通路產生抑制作用，進而起到促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞生長的作用[4-7]。左炔諾孕酮是一種高效孕激素，可通過與雌激素的拮抗作用下調腫瘤雌激素受體的活性，起到抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡的作用，但其本身作為一種孕激素對腫瘤細胞的生長具有一定促進作用，研究表明長期口服左炔諾孕酮治療UM 對腫瘤體積無明顯改善作用[8]。而LNG-IUS 通過直接在宮腔給藥，使腫瘤微環境的孕激素水平急劇升高，反饋作用于下丘腦-腺垂體系統，引起垂體和卵巢細胞的孕激素分泌水平下降，并使腫瘤細胞表面的孕激素受體活性下調，從而在拮抗雌激素同時減弱孕激素對腫瘤生長的促進作用，研究表明LNG-IUS 可顯著縮小子宮體積和腫瘤體積[9-11]。本研究結果顯示，米非司酮單獨治療UM 患者總有效率為76.47%，略高于俞佳麗等[12]報道的68.29%，其原因在于本研究的治療持續時間為6個月，長于俞佳麗等研究的3個月。而在米非司酮的基礎上聯合LNG-IUS 治療的總有效率為91.07%，顯著高于米非司酮單獨治療。結果提示米非司酮聯合LNG-IUS 可有效改善UM 患者癥狀，促進子宮體積和腫瘤體積的縮小，利于病情向好轉歸。

FSH 和LH 是由垂體前葉分泌的促性腺激素，可作用于卵巢促進卵巢黃體細胞分泌P 等孕激素和卵泡細胞分泌E2 等性激素，促進腫瘤細胞的分裂和生長。本研究結果顯示，治療后，兩組E2、LH、FSH 和P 水平均顯著降低，且觀察組E2、LH、FSH 和P 水平顯著低于對照組（P<0.05）。其中，觀察組UM 患者治療前E2、LH 水平分別為（324.14±64.19）pmol/L、（19.91±7.74）IU/L，與王靜等[13]研 究 報 道 中 的（319.58±70.16）pmol/L 及（20.02±5.06）IU/L 相當。治療后，觀察組E2和LH水平顯著降低至（155.78±31.59）pmol/L 和（10.13±2.94）IU/L，與王靜等研究中米非司酮聯合LNG-IUS 治療后的（168.11±43.29）pmol/L 和（10.68±3.78）IU/L 水平相當。結果表明米非司酮聯合LNG-IUS 治療UM 患者可更降低E2、LH、FSH 和P 水平，利于抑制UM 病灶的生長，促進子宮體積和腫瘤體積縮小[14]。

在細胞因子方面，本研究結果顯示，米非司酮聯合LNG-IUS 和米非司酮單獨治療UM 患者均可顯著降低MCP-1、VEGF 水平并提高IL-2 水平，且聯合治療對上述指標的改善程度均優于單獨治療。其中，觀察組UM患者治療前MCP-1 水平為（209.17±13.28）ng/L，與陳茜松等[15]報道中治療前的（214.05±17.51）ng/L 水平相當；其研究中治療后MCP-1 水平顯著降低至（142.66±12.15）ng/L，略低于射頻消融術聯合米非司酮治療后的（124.35±10.03）ng/L。因此，MCP-1 對單核細胞具有特異性趨化、激活作用，可引起腫瘤微環境中單核細胞聚集并活化為巨噬細胞，巨噬細胞可通過激活PI3K/Akt 等信號通路產生免疫抑制作用，實現腫瘤細胞的免疫逃逸，促進腫瘤細胞的增殖和轉移。MCP-1 造成的巨噬細胞的局部聚集可引起局部炎癥反應，炎癥抑制因子IL-2 水平下調。而且MCP-1 可誘導成纖維細胞分泌VEGF，參與腫瘤病灶血管生長的過程[16-17]。故結果表明米非司酮聯合LNG-IUS 治療UM 患者可有效降低MCP-1 等腫瘤生長相關的細胞因子，利于抑制腫瘤病灶的生長。米非司酮聯合LNG-IUS 治療作為一種藥物治療方案，其療效雖略差于手術治療，但對于存在手術禁忌證及無手術意愿的UM 患者具有較好的應用價值。

綜上所述，米非司酮聯合LNG-IUS 可有效改善UM患者癥狀，并可降低腫瘤生長相關的性激素及MCP-1等細胞因子水平，利于病情向好轉歸。