系統性紅斑狼瘡的免疫學研究進展

李子龍 張蕓嬌

昆明醫科大學海源學院教務處，云南昆明 650106

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬于自身免疫病，好發于15～45 歲育齡女性，男女發病比例為1∶7～1∶9。患者體內免疫耐受異常，干擾機體正常的免疫應答，對體液免疫、細胞免疫以及補體系統均會造成影響，從而導致疾病的發生。自身免疫病有器官特異性（局部性）和全身性之分，SLE 屬于全身性、系統性的自身免疫病，病變涉及范圍廣，可累及多組織器官及系統。SLE 通常具有以下幾個特征：①在患者體內可以檢測到高效價的針對多種組織器官的自身抗體以及自身反應性T 細胞的存在；②自身抗體和自身反應性T 細胞能夠對患者體內的自身抗原發生免疫反應，從而介導免疫病理損傷；③SLE 患者病情的發展與自身免疫應答的持續時間及強弱程度有關；④免疫抑制劑為常用的治療藥物；⑤SLE 在育齡期女性中更為常見，其發生與性別和年齡有關；⑥病變可發生于皮膚、關節以及腎臟等多組織器官，病情遷延反復。本文對SLE 的免疫學發病機制、免疫診斷方法及治療方法等作一綜述，旨在為SLE 的預防、檢查和治療提供資料。

1 SLE 的免疫發病機制

SLE 的發生與T、B 淋巴細胞的異常活化以及大量的自身反應性抗體與自身抗原在組織器官中形成免疫復合物有關。已有研究證實，輔助性T 淋巴細胞（helper T lymphocytes，Th）1、Th2 和調節性T 淋巴細胞（regulatory T cells，Treg）與SLE 的發生有關。有關研究還發現，Th17、 生發中心濾泡性輔助T 淋巴細胞（follicular helper T lymphocytes，Tfh）和調節性B 淋巴細胞（regulatory B lymphocytes，Breg）也與SLE 的發病有關，其中Th17 和Tfh 在促進自身抗體產生方面發揮作用。自身反應性免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）通過激活嗜堿性粒細胞促進Th2 分化，從而刺激漿細胞產生與SLE 發生相關的自身抗體，形成致病性抗原抗體復合物，引發SLE 患者組織損傷。此外，自身反應性IgE 也可以通過IgE-漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）-干擾素α（interferon-α，IFN-α）軸發揮致病作用，即自身反應性IgE 能與免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）協同刺激pDC 產生更多的干擾素α，從而增強SLE 疾病的活動性。

1.1 免疫誘發因素及機制

SLE 屬于自身免疫病，誘發因素多樣。有研究表明，海拔每上升300 m，紫外線的輻射水平增加10%，云南省平均海拔1000～3000 m，屬于典型的高海拔、低緯度地區，該地區患者的起病年齡、住院年齡均低于低海拔地區。梁俊等對42 例系統性紅斑狼瘡患者光敏實驗的研究表明，抗Ro/SSA 抗體與SLE 光敏感顯著相關。上述研究均表明，紫外線能誘導機體內自身抗原發生改變，并促進細胞因子產生，介導自身免疫應答。而另一方面，Fas 和FasL 表達異常，使陰性選擇作用受到影響，會導致自身反應性T、B 細胞的清除發生異常，也會誘導自身免疫應答的發生。而自身免疫應答進行的過程中，會發生表位擴展，使自身抗原繼續引發免疫反應，使組織受損更加嚴重，最終導致病情不斷加重，難以治愈。除此之外，性別和年齡因素也不容忽視，SLE 在女性中的發病率比男性高出10 倍，育齡期女性則更有可能患SLE，同時SLE患者體內的雌激素也普遍升高。Rider 等研究發現，女性SLE 患者T 細胞的神經鈣蛋白和CD40 配體能夠被雌激素激活從而出現異常的高表達，進而過度活化B 細胞產生抗體，自身抗體的增多也使得自身免疫反應不斷發生。而在男性SLE 患者、正常男性以及正常女性中則不存在神經鈣蛋白和CD40 配體的異常高表達。由于育齡期女性體內雌激素水平較高，所以SLE 在育齡期女性中更為常見。

1.2 免疫病理損傷機制

SLE 是免疫復合物引發的自身免疫病，發病范圍是全身性的，其免疫病理損傷機制屬于Ⅲ型超敏反應。SLE 是自身抗體（抗DNA 和抗組蛋白抗體）與相應的自身抗原結合形成大量的免疫復合物，沉積在皮膚、腎小球和關節等部位的小血管壁，從而激活補體介導組織損傷所引起的。而損傷的細胞會釋放更多核抗原刺激機體不斷產生自身抗體，造成免疫復合物繼續沉積，進一步加重病理損傷。

2 SLE 的診斷標準及免疫診斷方法

1997年，美國風濕病學會在其官方網站上公布了修訂后的SLE 診斷標準：面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關節炎、神經系統異常、免疫學異常、血液學異常和抗核抗體異常。在我國，臨床診斷SLE 普遍以上述11 條標準作為診斷依據。

目前臨床上常用的免疫診斷方法主要有免疫球蛋白檢測、補體檢測、自身抗體檢測、超敏C 反應蛋白檢查等。免疫學檢查對SLE 的診斷具有良好的輔助作用。SLE 患者體內的免疫球蛋白常表現為多克隆性升高，所以免疫球蛋白檢測對SLE 的診斷有一定意義。同時單個補體成分含量及總補體活性檢查對判斷SLE 活動性有一定的價值，因為處于SLE 活動期的患者體內的補體（CH50、C3、C4、C1q）水平會降低。與SLE 有關的自身抗體種類較多，對于按SLE 診斷標準不能確診的患者建議進行自身抗體檢查。目前用于SLE 免疫檢查的常規指標主要包括抗核小體抗體（antinucleosome antibody，ANuA）、抗史密斯（Sm）抗體和抗雙鏈DNA（anti-double-stranded DNA，dsDNA）抗體等，不同的抗體檢查對診斷SLE 的靈敏度有差異，其中抗dsDNA 抗體、ANuA、 抗Sm 抗體聯合檢測，可提高SLE 診斷的敏感度和準確度。超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）為炎癥組織標記物。因SLE 患者體內存在抗hs-CRP 抗體，所以hs-CRP 水平較低，但當SLE 患者合并感染時，hs-CRP水平會明顯升高，所以hs-CRP 主要作為SLE 合并感染的診斷指標。Th17 和Tfh 細胞在促進自身抗體產生方面發揮作用。分泌細胞因子中的白細胞介素17（interleukin 17，IL-17） 是Th17 細胞的特性，SLE 患者特別是腎臟損傷的患者，Th17 細胞比例和血清IL-17 會升高；有研究還發現，Tfh 細胞分泌的細胞因子IL-21 和IL-10 可協調刺激B 細胞分化為記憶性B 細胞和漿細胞，在B 細胞活化和致病性自身抗體產生方面發揮重要作用，已有研究表明Tfh 細胞比例在SLE 患者外周血中明顯增多，所以對特定免疫細胞及細胞因子進行檢測也將為SLE 的診斷提供幫助。

3 SLE 的免疫治療方法

SLE 屬于自身免疫病，基于免疫學的治療策略目的在于重新建立機體正常的免疫狀態，抑制自身免疫應答的發生。

3.1 免疫球蛋白

免疫球蛋白是血清中主要的蛋白，由α、α、β 和γ 球蛋白組成，作為機體重要的免疫分子，免疫球蛋白具有免疫調節等多種功能。輸注免疫球蛋白屬于人工被動免疫，機體可直接、迅速地獲得免疫力，從而達到緊急預防或治療的目的。免疫球蛋白制劑對SLE的治療具有一定的效果，目前應用已比較廣泛。臨床上大劑量靜脈輸注免疫球蛋白是一項有效的輔助治療措施，適用于免疫功能低下合并全身感染者、狼瘡危象或常規治療無效的患者，還可與血漿置換療法等配合使用。其作用機制為：大劑量靜脈輸注免疫球蛋白可直接提高患者體內免疫球蛋白滴度，從而迅速改善異常的免疫狀態；同時進入患者體內的免疫球蛋白可競爭消耗B 細胞表面的可結晶片段（fragment crystallizable，Fc）受體，抑制B 細胞產生自身抗體，從而阻斷自身免疫應答的繼續發生。但因不同患者免疫狀態存在差異，故使用免疫球蛋白進行治療時劑量的把控至關重要。陳希等選取100 例SLE 患者，隨機分為兩組，試驗組使用免疫抑制劑治療并同時配合使用免疫球蛋白制劑，對照組未使用免疫球蛋白制劑，旨在研究SLE 患者大劑量靜脈滴注免疫球蛋白的治療效果，結果顯示，試驗組的血小板達到高峰平均時間短于對照組，4 周內血小板數量高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明大劑量靜脈滴注免疫球蛋白制劑，對SLE 患者的臨床癥狀有明顯的改善作用。因此，當常規治療方案效果欠佳時，可考慮使用大劑量靜脈滴注免疫球蛋白的方法輔助治療。

3.2 糖皮質激素

糖皮質激素是人體內重要的激素之一，具有調節免疫應答等多種功能。臨床運用皮質激素的目的在于抑制炎癥反應，從而緩解自身免疫應答所引發的癥狀。糖皮質激素按照作用時間的長短分為短效、中效和長效三種類型。2017年英國風濕學會制定了成人SLE 管理指南，該指南對輕度、 中度和重度SLE 患者誘導緩解治療中糖皮質激素的使用提出了明確的方案。糖皮質激素是治療SLE 的主要藥物，可有效控制SLE 的發展，但也可能帶來副作用，如免疫抑制及感染等。許誠對糖皮質激素不同劑量下SLE 治療效果與其對骨骼影響的研究顯示，高劑量和中劑量的糖皮質激素用于治療SLE 時，比較兩種劑量治療的效果，差異無統計學意義（P>0.05），二者的療效是相同的，但高劑量的糖皮質激素治療SLE 時，患者發生骨損傷的風險明顯升高，所以該研究建議治療SLE 時，糖皮質激素的指導劑量應為中等劑量，因此，適量使用糖皮質激素才能有效控制不良反應的發生。

3.3 免疫抑制劑

治療SLE 臨床上常使用免疫抑制劑。免疫抑制劑種類繁多，其中硫唑嘌呤的免疫抑制效果較強，能更加有效地控制SLE 活動度，有研究建議盡量在疾病的早期開始使用免疫抑制劑。該類藥物主要通過抑制自身抗體與自身抗原的結合或降低自身抗體滴度等方式來發揮作用。此外，相關研究表明，T 細胞及其亞群和B 細胞水平會隨著免疫抑制劑的使用而產生變化，使SLE 患者外周血淋巴細胞各亞群的比例趨于平衡。近年來陸續發現多種新型的具免疫抑制作用的藥物，如一些真菌代謝物 （環孢素A 和他克莫司）能抑制IL-2 的產生，進而抑制T 細胞的增殖和分化，達到有效控制SLE 的目的。國外有學者使用他克莫司治療較為嚴重的SLE 患者，其結果顯示，經過長達半年的治療，患者臨床癥狀（如血管炎等）有效緩解，同時這些患者SLE 的活動指數也有所下降。雖然免疫抑制劑（環磷酰胺和嗎替麥考酚酯等）在SLE的治療中獲得了不錯的效果，但同時可能會導致患者免疫功能下降并引發感染，從而出現不良反應。國外研究顯示，在使用免疫抑制劑環磷酰胺進行治療時，傳統高劑量治療方案的效果與使用低劑量相當，10年隨訪結果顯示，兩種劑量的復發率相似，差異無統計學意義（P>0.05），但低劑量使用環磷酰胺治療時發生嚴重感染的風險則大大減小，基于以上研究，歐洲提出了低劑量環磷酰胺沖擊方案（0.5 g/次，共6 次）。所以在SLE 的治療中一方面應關注免疫抑制劑使用劑量的問題，同時也應重視使用免疫抑制劑后可能會帶來的問題并及時進行處理。

4 總結與展望

SLE 屬于全身性自身免疫病，重建機體正常免疫狀態，抑制自身免疫反應的發生是免疫治療的核心，不斷探究其免疫發病機制可為預防、檢查和治療開辟新的途徑。根據SLE 免疫誘發因素可知，做好紫外線防護可有效預防SLE 的發生。近年來基于免疫學的治療方法不斷發展，如細胞因子等生物制劑及干細胞移植。細胞因子具有調節免疫應答等多種活性，結合SLE 免疫發病機制可從以下幾個方向探究：抑制自身抗體產生，減少自身免疫復合物的形成；維持正常補體水平；調節異常的自身反應性淋巴細胞清除作用。還可研發特異性免疫球蛋白及時清除抗原，避免表位擴展導致病情加重或結合已經形成的免疫復合物，避免其沉積在特定部位引起組織損傷，或結合已經產生的自身抗體有效阻斷與自身抗原的結合。此外，抗瘧藥氯喹已成功用于SLE 的治療，但大劑量長期使用對視網膜有一定毒性，已有實驗表明，雙氫青蒿素對SLE 的治療有效且無明顯毒副作用。所以老藥新用，從已經臨床應用的藥物中篩選對SLE 治療活性好且副作用小的藥物也是研究的重要方向，相信在未來SLE 將不再是一個難以攻克的疾病。