回路反應器在制藥及精細化工領域中的應用

李文辰 彭凌風 司惠雯 宋來民 張俊梅 王子福 段振亞

（1.青島科技大學a.機電工程學院；b.化工學院；2.青島天惠辰科技有限公司）

氣-液、 氣-液-固等非均相反應作為非常重要的生產方式，廣泛存在于制藥、精細化工等領域，此類反應大多是以攪拌反應釜為主的間歇式生產， 但由于氣-液間接觸面積難以保障且自動化程度低，不能滿足國家對精細化工行業連續化改造的要求，不利于制藥、精細化工等行業的革新進步。 因此，如何將繁瑣的間歇式生產轉變為簡便的連續化生產，一直是精細化工行業不斷努力的方向。 生產中的一些難點，如涉及有毒、高溫高壓及氣體不穩定等，使得以攪拌反應釜為主的間歇式生產設備應用受限［1］。

連續化生產是當今世界精細化工的發展趨勢［2］，可以有效簡化生產工藝步驟、實現反應過程的強化和降低能耗， 進一步提高生產的自動化、信息化水平［3］。 連續化生產設備的選取將直接影響連續化實現的效果，而傳統的反應器如攪拌反應釜等，大都是以間歇式生產為主，存在著傳熱傳質效果差等不可避免的問題。

回路反應器又稱為噴射環流反應器（Jet Loop Reactor，JLR），是環流反應器的一種，主要由文丘里噴射器、反應釜、循環泵及換熱器等組成，可用于實現精細化工生產的連續化工藝［4］。 該反應器能夠以相對較低的能量輸入實現良好的混合效果［5］。 它具有結構簡單、傳質性能良好、能量消耗低、 傳熱面積不受限制及密封性能好等優點［6，7］，尤其適用于傳質受限的非均相反應，可以實現氣-液、氣-液-固之間的均勻混合，解決精細化工中傳質傳熱效果差、自動化程度低的問題，實現連續化生產，因此受到了國內外學者的廣泛關注。

1 回路反應器的混合機理

文丘里噴射器是回路反應器的關鍵部件，決定氣液兩相的混合效果和傳質效率，其內部氣液混合的機理是：在氣液混合過程中，氣液流態變化主要經歷液氣相對運動、液滴運動和氣液泡沫運動3 個階段［8］，如圖1 所示。液相從噴嘴噴出并在其附近形成低壓區，在吸氣室進出口壓差的作用下，氣相被壓入混合段。 此時，氣液兩相均為連續介質，且兩相之間存在相對運動，這個階段為液氣相對運動階段（在此階段中，液相射流受到外界的擾動影響，會在表面形成脈動和表面波）；隨后，液相質點的紊動擴散作用使得液相表面振幅不斷增大，直至大于射流半徑，從而使液相被剪切形成液滴，分散在氣相中高速運動，通過沖擊和碰撞將能量傳遞給氣體，氣液兩相不斷地進行混合與傳質，這個階段為液滴運動階段；最后，液滴重新變為連續的液相，而氣相被破碎為微小氣泡，氣液兩相流通過擴散段，動能轉化為壓力能，促進了氣液兩相的混合，這個階段為氣液泡沫運動階段。

圖1 文丘里噴射器流態示意圖

2 回路反應器的應用狀況

2.1 氧化反應

氧化反應過程劇烈，副產物多，對反應器的密封性要求較高。 相關學者以回路反應器代替攪拌反應釜等傳統設備，用于精細化工中間體的生產，提高了生產效率和原料利用率［9］。

與鼓泡塔反應器相比，環流反應器液體定向流動，能夠更好地防止污泥顆粒沉積，實現污泥水熱氧化的連續化處理［10］。 在比較不同形式的反應器對異丙苯氧化的差異過程中，從過氧化氫異丙苯（CHP）濃度和異丙苯氧化速率兩方面考察發現，環流反應器優于鼓泡反應器［11］。 此外，周明昊等對噴射環流反應器在氧化反應方面的應用作了大量的研究，成功應用于三氯氧磷的工業生產中，對2，3，5-三甲基苯醌的探究為工業設計提供了依據，還以接近中試生產規模的實驗裝備進行合成對經基苯甲醛的氧化反應，總收率可以達到94.2%［12～14］；Dagaut P 等分別研究了正丁醇、 辛酸甲酯和正壬烷的氧化反應過程，建立了動力學模型［15～17］；Ince M 等 設 計 并 構 建 了 一 種 適 用 于 有機物氧化的新型噴射回路生物反應器［18］。 國內外學者對回路反應器應用于氧化反應的研究，主要集中于工藝的間歇式生產，雖然采用該反應器替代了攪拌反應釜、鼓泡塔等傳統的設備，但是并未進一步去探索噴射環流反應器實現連續化生產的可行性。

2.2 烷基化反應

烷基化反應指向有機物分子中的碳、氮、氧等原子中引入烷基的反應，簡稱烷基化。 常用的烷基化劑有烯烴、鹵代烷烴、硫酸烷酯及醇等。

回路反應器可以提高烷基化反應的收率。 如圖2 所示， 將噴射回路反應器用于對苯二甲醚的氯甲烷法烷基化反應過程， 該工藝的反應條件得以優化， 使產物收率達到96.6%［19］；Sladkovskiy D A 等比較了不同反應器用于異丁烷/正丁烯烷基化反應的區別，研究發現，回路反應器中異丁烷烷基化反應的催化劑壽命幾乎不變， 而且烷基化物產量也比其他反應器高， 辛烷值提高了4.9%［20］。回路反應器用于烷基化反應時，大多是間歇或半間歇式生產，但是尚未見到對烷基化反應進行連續化生產的研究。 因此，可以在回路反應器的基礎上，進一步探究采用回路反應器實現烷基化反應連續化的途徑。

圖2 烷基化反應裝置簡圖

2.3 氫甲酰化反應

氫甲酰化反應也稱醛化反應，工業上用烯烴與氫氣、一氧化碳在高壓加熱和在催化劑的作用下制備醛類的方法， 醛是重要的精細化工產品，可作為很多產品的合成原料。

1-辛烯的水相雙相加氫甲酰化的過程中，催化劑的用量是值得關注的一個指標，Esteban J 等利用噴射回路反應器強化了上述反應過程，催化劑用量與攪拌反應釜相比減少一半，產量大幅提高［21,22］。Norman H 等對10-十一烯酸甲酯（案例1）和油酸甲酯（案例2）的雙水相氫甲酰化反應進行研究，指出噴射回路反應器在無運動部件的前提下，能保證足夠大的截面面積，在無共溶劑的前提下，首次獲得較大的產量，所得醛產品還可直接被分離；在案例2 中，噴射回路反應器所需內醛的收率比攪拌槽反應器在3 h 后提高了5倍［23］。

2.4 氨肟化反應

氨肟化反應是指醛酮與氨、過氧化氫在催化劑的作用下生成肟的過程。 2-丁酮肟是一種新型的防脫皮添加劑，在制藥、精細化工等領域內被廣泛應用［24～26］。 采用傳統攪拌反應釜制備的液相環己酮胺氧化物已得到工業應用，為了提高TS-1微球氨肟化的傳質換熱性能，Chu Q Y 等研制了一種以陶瓷膜為分離器的高效噴射回路反應器（圖3），它可使2-丁酮氨肟化反應的轉化率和選擇性分別提高8.1%和4.5%； 與傳統的攪拌釜式反應器相比，大幅縮短了停留時間；在72 h 連續操作的氨肟化過程中，轉化率和選擇性分別穩定在80.1%和98.5%左右［27］。 回路反應器對于精細化工領域的氨肟化反應的連續化有著較好的適用性，并且產物產率可以保持穩定。

圖3 噴射回路反應器連續制備2-丁酮氨肟化簡圖

2.5 氫化反應

氫化反應普遍存在于化工生產中，它是指在催化劑的作用下，氫分子加成到有機化合物的不飽和基團上的反應，主要分為加氫反應和氫解反應兩種，其中加氫反應多用于精細化工產品中間體的生產。

DSD 酸作為一種重要的化工中間體，可以生產二苯乙烯型熒光增白劑、芪氏品類染料及活性染料等重要精細化工產品，將回路加氫反應器應用在DSD 酸（4，4’-二氨基二苯乙烯-2，2’-二磺酸）的催化加氫還原工藝中，小試DSD 酸收率超過90%，大幅降低三廢的產生，證明了回路反應器在工業生產裝置上的可靠性［28］。 李秋小等將噴射反應器用于催化加氫制備飽和脂肪酸甲酯，有效縮短反應時間［29］。 通過目前的研究可以發現，傳統的生產設備如攪拌反應釜轉化率低且反應時間長，將傳統的生產精細化工中間體的連續化加氫反應器轉變為新型微小、安全的連續化加氫反應器已成為一種新趨勢［30］。

3連續化生產工藝的研發

筆者所在的課題組自2012 年起結合企業所需開展利用回路反應技術進行氣-液乃至氣-液-固的連續化反應工藝研發， 在利用理論和Fluent數值模擬分析對回路反應器中文丘里噴射器內氣液的流動和混合特性研究的基礎上［31］，搭建的中試裝置系統（圖4）以空氣和水作為介質，試驗研究操作參數、幾何特性對系統的壓降和流場特性的影響，同時驗證所制定的數值模擬方法。 在此研究的基礎上，課題組利用回路反應技術成功地完成了3，3，3-三氟丙基甲基二氯硅烷和乙酸異丙烯酯的連續化生產工藝系統改造，其工業化運行效果也證明了連續化技術開發的成功。

圖4 中試裝置系統

3.1 3，3，3-三氟丙基甲基二氯硅烷

3，3，3-三氟丙烯與甲基二氯硅烷反應生成3，3，3-三氟丙基甲基二氯硅烷屬于氣-液兩相反應，目前企業采用的是以攪拌反應釜為主的間歇式生產工藝。 基于生產企業提高反應效率、提升自動化操作水平的需求，課題組聯合企業對該反應的機理和條件進行研究，并提出以回路反應器為主的連續化生產工藝系統（圖5），將傳統的間歇式生產方式成功地改造為連續化生產方式，產品的收率和質量得到了大幅提升［32］。

圖5 連續化生產工藝系統簡圖

3.2 乙酸異丙烯酯

乙酸異丙烯酯是一種重要的化工原料中間體，在化工、材料及醫藥等方面有著極其廣泛的應用。 目前生產中以丙酮和乙烯酮為原料，在酸性條件下合成乙酸異丙烯酯。 由于只能借助實際生產線上的乙烯酮用于合成反應，因此導致關于丙酮吸收乙烯酮制備乙酸異丙稀酯反應研究的文獻較少。 并且原料氣體壓力為微正壓，不同于現有文獻報道的氣體以加壓的方式通入反應器，只能將原料氣體吸入反應器，未見有可以借鑒的資料。

在與企業聯合攻關的基礎上，課題組提出將回路反應器應用于乙酸異丙烯酯的連續化生產的構思。 小試和模擬結果都表明回路反應器中的文丘里噴射器經過結構優化后可以很好地解決微正壓條件下的吸氣和與液體混合的問題，有效強化氣液傳質。 在利用室內實驗獲取反應動力學數據、 搭建中試裝置獲得優化的操作條件基礎上，2021 年4 月企業以回路反應器為核心設備的乙酸異丙烯酯連續化工業生產裝置成功投入運行，乙酸異丙烯酯的含率達到67.81%，超過企業60%的預期目標。

4 結論與展望

4.1 通過綜合分析回路反應器在氫化、烷基化及氧化等反應中的應用狀況以及課題組的工業應用經驗可知，回路反應技術應用于精細化工領域的連續化工藝開發和改造具有非常大的潛力。

4.2 在將回路反應器用于3，3，3-三氟丙基甲基二氯硅烷和乙酸異丙烯酯的連續化生產工藝過程中發現，針對具體的反應物系，需要獲取相關的反應動力學等基礎數據，并依據基礎數據對設備進行結構優化后才能獲得良好的反應效果。

4.3 建立能準確描述氣-液之間傳質與反應特性的數值模擬方法對于指導回路反應器的工程設計具有重要意義，但目前數值模擬主要針對反應設備內部的流場特性進行研究，與工程中氣液因反應傳質而對流場會產生較大影響的實際情況不相符合，亟待開發一種將傳質與流動相耦合的數值模擬方法。

4.4 在數值模擬過程中，邊界層、穩態及非穩態計算等對回路反應器核心設備流動與傳質特性的模擬準確性尚未確定，在今后的研究中需結合工業實際數據，探討多種數值模擬方法，以此確定與工業實際相吻合的數值模擬方法。