血漿輸注治療一氧化碳中毒遲發性腦病的臨床效果

姬曉曇 盧啟秀 顏丙旺 王理祥 劉厚林

山東省濟寧市第一人民醫院神經內科，山東濟寧 272000

一氧化碳是一種無色、無味、無刺激性的有毒氣體，由碳基燃料不完全燃燒產生。其進入人體后與血紅蛋白結合形成碳氧血紅蛋白，導致血紅蛋白失去攜氧能力，從而引起機體組織器官的缺氧，產生一氧化碳中毒表現。全球流行病學數據顯示，目前全世界一氧化碳中毒的累計發病率和死亡率分別為137/百萬和4.6/百萬。值得關注的是，一氧化碳中毒是我國北方最常見的中毒方式。一氧化碳中毒遲發性腦病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP）是指急性一氧化碳中毒患者，在臨床癥狀短暫改善，經過數天或數周的“假愈期”后，出現的一組神經精神障礙的疾病。其常見的神經癥狀包括計算力障礙，記憶力喪失，語言障礙，肌張力障礙，定向障礙，帕金森綜合征等。DEACMP 預后差，給患者個人及家庭、社會帶來了巨大的經濟負擔。目前，臨床上對于DEACMP 的治療，主要采用高壓氧治療方法。其可以提高腦組織中的血氧水平，有益于損傷腦細胞的修復，但臨床效果并不一致。本研究探討血漿輸注治療DEACMP 的臨床效果，以期為該病治療提供新的思路，進一步指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2021年5月濟寧市第一人民醫院收治的70 例DEACMP 患者作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為對照組與試驗組，每組各35 例。對照組中，男17 例，女18 例；年齡45～80歲，平均（58.2±10.0）歲；中毒原因：錯誤使用取暖用具造成中毒的患者18 例，天然氣或煤氣泄漏造成中毒的患者15 例，其他因素造成中毒的患者2 例。試驗組中，男19 例，女16 例；年齡48～79 歲，平均（63.9±9.3）歲；中毒原因：錯誤使用取暖用具造成中毒的患者20 例，天然氣或煤氣泄漏造成中毒的患者13 例，其他因素造成中毒的患者2 例。兩組患者的性別、年齡、中毒原因比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過濟寧市第一人民醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬對本研究均知情同意，且已簽署相關知情同意書。

納入標準：①在過去的1～2 個月內有明確的一氧化碳中毒史；②“假愈期”內正常或接近正常的表現（“假愈期”定義為急性一氧化碳中毒導致的即刻意識障礙至出現DEACMP 臨床表現的過渡期）；③急性癡呆或全腦損害的臨床特征，包括進展性神經功能障礙、精神癥狀、錐體系統損害和錐體外系表現，伴或不伴有外周神經和顱神經損害；④臨床資料完整。排除標準：①中毒前診斷為認知功能障礙或癡呆、中毒前已存在肢體運動功能障礙、慢性肝腎功能不全、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、藥物中毒或成癮、全身感染或嚴重局部感染、凝血功能障礙、艾滋病、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染、梅毒、遺傳性疾病或妊娠；②中途死亡或未能完成隨訪計劃。

1.2 方法

對照組患者采用相同的常規內科治療，具體包括氧氣吸入（3 L/min）、銀杏達莫注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字H52020032，生產批號：6182110111，規格5 ml）改善腦循環、胞磷膽堿鈉注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H19993185，生產批號：210801A，規格2 ml∶0.25 g）營養腦細胞、地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021969，生產批號：2108142212，規格5 mg∶1 ml×10 支）減輕腦水腫等。總療程為14 d。

試驗組患者在對照組的基礎上，聯合血漿輸注療法，根據患者血型，嚴格交叉配血，輸注來源于濟寧市第一人民醫院輸血科病毒滅活冰凍血漿600 ml/d，5 d 為1 個療程，共連續治療2 個療程。

1.3 觀察指標與評價標準

比較兩組患者治療前后的認知功能、治療后的臨床療效、治療前后的日常生活能力。①認知功能：采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估兩組患者治療前和治療14 d 后的認知功能。MoCA 總分30 分，＜26 分為存在認知功能障礙，評分越低表示認知功能障礙越嚴重。②臨床療效：治療后，患者臨床癥狀、體征全部消失，意識正常，腦電圖恢復正常，能正常工作和生活為治愈；患者臨床癥狀、體征顯著改善，意識、腦電圖基本正常，有一定自理能力，能開展簡單工作為顯效；患者臨床癥狀、體征有一定好轉，腦電圖未恢復正常，生活不能自理為有效；患者臨床癥狀、體征及心電圖等均無明顯改善，甚至加重為無效。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數×100%。③日常生活能力：采用日常生活能力量表評估兩組患者治療前及治療后3 個月門診隨訪時的日常生活能力。日常生活能力量表滿分100 分，分數越高，患者日常生活能力越強。所有患者的評估均由兩名經過系統訓練的神經科醫師在同一時間點以雙盲方式進行評估，以兩者平均值作為最終評估結果。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前和治療14 d 后認知功能的比較

治療前，兩組患者的MoCA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d 后，兩組患者的MoCA評分比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）；治療14 d后，兩組患者的MoCA 評分高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前和治療14 d 后MoCA 評分的比較（分，±s）

2.2 兩組患者臨床療效的比較

試驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前和治療后3 個月門診隨訪時日常生活能力的比較

治療前，兩組患者的日常生活能力評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3 個月，試驗組患者的日常生活能力評分高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前和治療后3 個月門診隨訪時日常生活能力評分的比較（分，±s）

3 討論

DEACMP 是急性一氧化碳中毒后最常見的神經系統并發癥，嚴重影響患者的生活質量。目前對于DEACMP 的確切發病機制尚不明確，其主要病理表現是海馬CA1 區神經元遲發性死亡和腦組織中廣泛的白質脫髓鞘病變。許多研究表明，一氧化碳中毒可導致髓鞘堿性蛋白的結構和功能改變，髓鞘源性軸突生長抑制因子的異常表達，以及中樞神經系統細胞因子和炎癥分子的表達失衡。一氧化碳中毒后的動物實驗研究已經發現大量神經細胞凋亡和脫髓鞘損害。有研究提示，DEACMP 患者在出現相關癥狀前腦脊液髓鞘堿性蛋白濃度高于正常人。國內田應海等研究提示，DEACMP 組腦脊液髓鞘堿性蛋白水平明顯高于對照組及痊愈組。Sekiya 等的動物實驗發現，P2Y12 受體介導的小膠質細胞激活參與了DEACMP 的發病。同時，小膠質細胞神經營養因子表達減少可能是DEACMP 的發病原因之一。這些研究均提示免疫炎癥損傷機制參與了DEACMP 的發病過程。

目前對于DEACMP 尚缺乏特殊治療。臨床常規的內科治療方法包括高壓氧、腦保護、改善循環、營養腦細胞等，但臨床效果不一。新近的一項動物實驗研究表明，高濃度氫氣可以通過Nrf2 信號通路的激活對大鼠DEACMP 模型產生神經保護作用。另外一項臨床試驗采用丁苯酞和地塞米松聯合高壓氧的治療方案，隨訪1 個月、3 個月和1年的時間，顯著改善了患者的認知和運動功能。Xiang 等發現地塞米松聯合高壓氧治療較單獨高壓氧治療效果更佳，并且推薦地塞米松的用量為每日10 mg 口服。考慮到免疫損傷在DEACMP 發病機制中的重要作用，結合筆者之前應用免疫球蛋白治療DEACMP 的經驗，在常規內科治療基礎上加用免疫球蛋白，收到了良好效果。免疫球蛋白是血漿提純物，要經過復雜的處理過程才能獲取，產量有限，加工費用高，價格昂貴，臨床輸注成本高，基層應用困難大。考慮到免疫球蛋白來源于人體血漿，本研究嘗試采用血漿輸注療法，通過稀釋血液、中和抗體、調節免疫功能，從而達到抑制機體過度免疫反應的作用。本研究結果提示，試驗組患者接受血漿輸注聯合常規內科治療，治療后14 d 的MoCA 評分高于治療前，以及治療后3 個月門診隨訪時的日常生活能力評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究結果還顯示，試驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。這與上述研究中激素在DEACMP 患者中的良好作用相一致，提示調節免疫治療在DEACMP 中可發揮治療作用。

本研究為DEACMP 的治療策略提供了新思路。因血漿來源相對容易，為基層大面積應用治療DEACMP奠定了基礎。同時，血漿輸注還具有費用少、輸注簡單、副作用少等優點，且效果肯定。筆者認為血漿輸注治療在DEACMP 的治療中可以推廣使用。本研究的不足之處在于隨訪時間短、樣本量較少，臨床評估指標欠全面等，在以后的臨床研究中需進一步擴大樣本量，增加臨床評估指標，標準化血漿輸注治療方案。

總結筆者的臨床研究，對于DEACMP 患者的治療，在常規內科治療基礎上，聯合血漿輸注治療可以有效改善患者的認知功能，提高其治療后3 個月的日常生活能力，最重要的是臨床效果佳，值得推廣使用。