紅細胞分布寬度與血小板計數比值對膿毒癥患者預后的預測價值

閆威威 董思琴 汪華學

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是循環中紅細胞體積除以平均紅細胞體積的標準差，是紅細胞異質性的定量表達[1]。近年來，有研究[2-3]認為RDW升高可能與炎性生物標志物及氧化應激有關。而炎癥介質與氧化應激過程在膿毒癥的病理生理過程中起重要作用，由此不難想象RDW在膿毒癥診斷、治療及其預后評估中可能具有潛在臨床意義。有報道[4]顯示，膿毒癥患者入院時的RDW與28 d死亡率相關。紅細胞分布寬度與血小板計數比值(red blood cell distribution width to platelet count ratio，RPR)是一種新穎而簡單的炎癥標志物[5]，異常的RPR可能與炎癥反應、氧化應激等過程相關。近年來，多項研究[6-9]指出RPR在急性胰腺炎、重癥燒傷、小兒膿毒癥、癌癥和心血管系統疾病中具有潛在研究價值，僅有少量文獻報道其與成人膿毒癥之間的關系。本研究旨在探討入院24 h內的RPR與成人膿毒癥患者預后的相關性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2018年10月至2020年10月蚌埠醫學院第一附屬醫院重癥醫學科收治的150例膿毒癥患者病案資料進行回顧性分析。納入標準：①病案資料完整；②病例符合Sepsis 3.0診斷標準[10]；③年齡≥18歲；④住院時間>24 h。排除標準：①既往確診患有血液系統疾病的患者；②合并有腫瘤或正在進行放化療的患者；③年齡<18歲；④住院時間不足24 h者。根據患者入院后90 d內是否存活分為非死亡組與死亡組；根據RPR最佳臨界值(cut-off值=0.111)將患者分為低RPR組和高RPR組。

1.2 方法 記錄入組患者年齡、性別、住院時間、主要基礎疾病、感染部位、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)、是否行機械通氣和連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)及患者預后情況等一般臨床指標。記錄入院時患者血常規指標：白細胞計數(white blood cells，WBC)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、紅細胞計數(red blood cells，RBC)、紅細胞分布寬度(RDW)、血小板計數(platelets，PLT)，計算RPR值，RPR=RDW/PLT；血生化指標：肌酐(creatinine，Cr)、白蛋白(albumin，ALB)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。

2 結果

2.1 臨床指標比較 死亡組住院時間、APACHE Ⅱ評分、PCT、RDW、RPR等指標均高于非死亡組組(P<0.05)，外周血PLT、ALB均低于非死亡組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 非死亡組與死亡組臨床特點及實驗室指標比較

2.2 多因素Cox回歸分析 以生存狀態為因變量(死亡=1，非死亡=0)，以單因素分析中有統計學意義的7個因素(RDW、PLT、RPR、APACHE Ⅱ評分、ALB、PCT、住院時間)作為協變量，納入多因素Cox回歸模型分析，變量賦值見表2。采用向后-條件參數估計似然比檢驗回歸法進行Cox回歸分析，結果顯示高RPR、高RDW、高APACHE Ⅱ評分與低白蛋白血癥是膿毒癥患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值表

表3 膿毒癥患者死亡的獨立危險因素

2.3 ROC曲線結果 以膿毒癥患者死亡為狀態變量，以RPR為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示RPR、RDW及APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者預后預測的AUC=0.788(95%CI：0.716～0.861)，按照約登指數最大法確定RPR最佳臨界值，當約登指數為0.474時，RPR的最佳臨界值為0.111，靈敏度為75.3%，特異度為72.1%。見圖1。

圖1 RPR對膿毒癥患者預后預測的ROC曲線

2.4 高RPR組與低RPR組28 d生存曲線分析 將膿毒癥患者存活時間作為時間變量，住院及隨訪期間發生死亡作為結局變量(1=死亡，0=非死亡)，采用Kaplan-Meier法比較兩組28 d生存情況，結果顯示高RPR組28 d生存率低于低RPR組，Log-rank檢驗(χ2=34.059，P<0.05)。見圖2。

圖2 高RPR組與低RPR組28 d生存曲線

3 討論

膿毒癥是由于宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙。膿毒癥患者的臨床結局主要取決于宿主因素、循環功能不全后的再灌注恢復、抗生素的使用時間和器官功能障礙情況等[11]。雖然抗生素及重癥醫學在不斷進步，但膿毒癥的死亡率仍居高不下。新的拯救膿毒癥運動(surviving sepsis campaign, SSC)指南[12]強調，膿毒癥患者入院1 h內的管理非常重要，但膿毒癥的早期診斷并不容易。目前,診斷膿毒癥的金標準仍舊是病原學標本培養，但有其不足之處，包括培養周期長、高成本和假陰性率高，使其在臨床應用中有一定的局限性[13]。臨床常用的CRP、PCT等實驗室指標，在膿毒癥診斷、治療和預后均有一定意義[14-15]，但特異性低、診斷準確性欠佳、敏感性適中且成本高等。RPR作為一種新型炎癥標志物，只需要血常規結果即可計算得出，具有獲得快捷、簡單、成本低的優點，已有研究[7]報道其在評估小兒膿毒癥預后方面有一定的價值，但有關成人膿毒癥與RPR關系的研究報道有限。

一項Meta分析[16]表明，外周血RDW升高與膿毒癥患者的死亡率密切相關，但其潛在機制目前尚不完全清楚，可能的潛在機制包括以下幾個方面：首先，有研究[17]發現RDW升高與CRP、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)Ⅰ和Ⅱ等有關，提示RDW可能反映炎癥反應的存在，炎癥因子的變化導致骨髓抑制及鐵代謝失調，進而使紅細胞生成及代謝異常；其次，膿毒癥患者內環境中的高氧化應激狀態會抑制紅細胞成熟，使幼稚紅細胞釋放到外周循環量增加[18]，從而導致RDW升高；再次，在膿毒癥病理生理過程中，紅細胞膜的糖蛋白和離子通道會改變，從而導致紅細胞膜功能的改變[19]；最后，RDW升高可能與營養不良和急性腎功能不全[20]等密切相關，而后者是膿毒癥的常見并發癥。由此可見， RDW升高可能是膿毒癥發病過程中炎癥反應、氧化應激過程、營養不良及急性腎功能不全等病理生理的綜合反映，這些不良的病理過程在膿毒癥發病過程中可能單一或同時存在。

PLT除在機體止血(粘附和聚集)過程中起重要作用外，還被公認為免疫反應的重要參與者。PLT是炎癥的載體，在急性和慢性炎癥中會加重血管和組織損傷[21-22]。在抗炎、保護血管和修復組織方面也發揮著重要作用。PLT與血管內皮細胞的這種特殊關系，被認為與膿毒癥相關的并發癥有關[23]。研究[25-26]發現，約有20%～70%的膿毒癥患者伴有血小板減少[24]。評分將血小板計數作為核心參數，血小板計數降低與膿毒癥患者的不良結局密切相關，通常用于對患者進行分層，膿毒癥是血小板減少癥的危險因素。也有研究[27]發現，危重癥患者入院時血小板減少程度與更差的預后相關。鑒于上述，RDW升高與PLT降低與膿毒癥患者預后密切相關，可以作為膿毒癥生物標志物。因此，可以通過聯合RDW與PLT 2種生物標志物計算得出的RPR值評估膿毒癥患者的預后。本研究發現，死亡組與非死亡組外周血CPR水平接近，而死亡組患者外周血PCT水平高于非死亡組，這與Yunus等[28]研究結果相符，相較于CRP，PCT預測膿毒癥預后更敏感，但單獨的PCT指標價值有限，需要與其他生物標志物聯合。本研究多因素Cox回歸分析顯示，高RPR是膿毒癥患者死亡的危險因素，通過繪制ROC曲線發現膿毒癥患者外周血RPR對膿毒癥患者預后的預測有較高的準確性(AUC=0.788)。Kaplan-Meier曲線結果示，高RPR組28 d生存率低于低RPR組。可見，通過血常規中的RDW和PLT 2項指標計算得來的RPR值，可以作為一項簡單、快捷、廉價的有效指標，應用于膿毒癥患者的死亡風險評估及預后判斷。

綜上所述，入院24 h內外周血RPR值可以做為膿毒癥患者預后的評估指標。然而，本研究作為一項回顧性研究，不可避免地存在潛在選擇偏倚和混雜偏倚；此外，本研究僅收集入院后24 h內的RPR值，缺乏對基線水平和RPR值持續波動的動態分析，且樣本量有限，尚需要前瞻性、多中心、大樣本研究進一步證實RPR與成人膿毒癥預后的相關性及其評估價值。