針刺治療腦小血管病輕度認知損害26例

李倩倩 王鑫 崔瑩雪 王少松 李小黎

腦小血管病(Cerebral small vessel Disease,CSVD)是引起輕度認知障礙的主要原因,腦小血管病輕度認知功能障礙(Cerebral small vessel Mild Cognitive Impairment,SV-MCI)可出現特征性的認知減退模式,即在注意力、加工速度和執行功能領域具有特征性的早期受累,記憶功能相對完整,其最終結局可進展為重度認知損害甚至癡呆[1]。腦小血管病引起的認知功能障礙可占血管性癡呆的36%～67%[2]。輕度認知障礙作為癡呆臨床前期的早期階段,是介于正常認知與癡呆的過渡階段,也是防治癡呆的關鍵時期[3]。SV-MCI歸屬于中醫學“癡呆”“呆病”范疇,臨床上針灸已被廣泛用于腦小血管疾病患者的治療康復中。2019年一項納入1818例輕度認知功能障礙患者的系統回顧研究表明針刺可改善患者認知功能,提高社會活動能力,且使用安全、無毒副作用,是治療輕度認知障礙的有效方法[4],提示針灸有望成為腦小血管病輕度認知功能障礙的治療策略之一。本研究采用隨機對照的研究方法,發現針刺可以有效改善SV-MCI患者的認知功能,為SV-MCI的治療提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2021年4月～2021年12月期間首都醫科大學附屬北京中醫醫院門診及住院的患者共60例,采用隨機數字表法將患者分為針刺治療組及非穴假刺組,每組30例。針刺治療組30例患者中,男12例,女18例;年齡平均(61.37±8.29)歲;受教育年限(9.23±2.45)年;吸煙8例,喝酒9例;既往高血壓17例,糖尿病12例。非穴假刺組30例患者中,男9例,女21例;年齡平均(60.63±6.79)歲;受教育年限(9.37±3.61)年;吸煙7例,喝酒6例;既往高血壓17例,糖尿病9例。2組患者的性別、年齡、文化程度、既往史等一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),表明兩組患者的基線特征基本一致,具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審核(倫理批號:2020BL04-042-01)。

1.2 納入排除標準

診斷標準參照《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南(2019)》[1]。中醫證型診斷標準參照《老年呆病(老年癡呆)的中醫臨床診斷及療效評定標準(2011)》[5]。

納入標準:(1)年齡在40至75歲之間;(2)患者或護理人員關于記憶或其他認知領域持續至少3個月的認知下降的報告;(3)日常生活活動正常或輕度受損正常或輕度受損以《精神疾病診斷和統計手冊》[6](第四版)為標準,精神狀態檢查(Mini Mental State Examination,MMSE)得分≥20(小學)或≥24(初中或以上),蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)得分≤26;(4)神經影像學報告血管變化標準在MRI上存在腔梗或腦白質變性:多發(≥3)幕上皮質下小梗死(直徑3～15 mm),有/無任何程度的白質變性;或中至重度白質變性(Fazekas評分≥2)[7],有/無小梗死;或位于尾狀核、蒼白球或丘腦的一個或多個皮質下小梗死;無皮質和分水嶺梗死、出血、腦積水和特定原因;無海馬或內嗅皮層萎縮[8]。

排除標準:(1)顱內出血或身體其他部位大量出血病史;(2)6個月內有心房顫動或心肌梗塞病史;(3)遺傳性或炎癥性小血管疾病;(4)嚴重的出血性疾病;(5)癥狀發作后6個月內有腦腫瘤、精神病或急性中風的病史;(6)嚴重的腎臟或肝臟疾病,癌癥或重癥疾病;(7)用藥后收縮壓＞200 mmHg;(8)1個月內有服用抗癡呆治療藥物;(9)沒有知情同意。

1.3 實驗設計

采用隨機對照的試驗設計方法。選用區組隨機法,應用SPSS軟件編程產生隨機號碼,區組長度4,將MCI患者以1∶1的比例隨機分入針刺治療組和非穴假刺組。不參與本研究的一個固定人員采用電話方式分配隨機號。

盲法設計:病人、評價者及數據處理者盲。隨機號由不參加試驗過程的研究人員專門負責,針灸治療師通過電話聯系負責隨機號的研究人員,獲取隨機號并進行針刺治療。對負責招募、針刺操作者、評估受試者的研究人員和數據處理者隱藏分配順序和組別。

1.4 治療方法

2組患者均給予基礎藥物治療,并在基礎治療上給予分組治療。(1)針刺治療組:每周治療2次,治療12周,共24次。主穴為百會、四神聰、神庭、風池、內關、神門。根據辨證分型選取相應配穴:腎虛型配以太溪、三陰交、然谷;痰蒙清竅型配以足三里、豐隆、陰陵泉。操作:使用一次性華佗牌無菌針灸針0.25 nm×75 mm。針刺部位及針灸師手部用75%酒精嚴格消毒。使用華佗牌0.25 mm×75 mm毫針,所有穴位直刺1～1.5寸,得氣后每穴行針30秒,采用平補平瀉法,以患者局部有酸脹感為度,留針20分鐘。(2)非穴假刺組:每周治療2次,治療12周,共24次。本研究參照電針治療女性力性尿失禁臨床試驗中的假刺設計方法[9],采用華佗牌鈍頭安慰針配合安慰針墊作為對照針具,既可盡量避免產生生理效應又具有較好的蒙蔽性,具體位置見表2。操作:將一次性無菌泡沫墊粘貼于非穴處,采用0.35 nm×25 mm一次性無菌平頭針灸針刺入泡沫墊中,輕觸但不刺入皮膚,不得氣,留針20分鐘。見表1。

1.5 觀察指標

1.5.1 神經心理學量表評價 分別于治療前及治療12周后,由神經心理學測評專業醫師進行測評,包括MoCA評分、聽覺詞語學習測驗(Auditory Verbal Learning Test,AVLT)、連線測試A和B(Trail Making Test A and B,TMT-A/B)、波士頓命名(Boston naming test,BNT)測試。(1)MoCA:總分30分,包括視空間與執行功能、延遲回憶、命名、語言、定向力、抽象力、注意力與計算7個方面,總分＜26分表示有認知功能障礙,根據MoCA量表評分的總分變化情況評價患者的總體認知功能。(2)AVLT:分為即時記憶(總分36分),20分鐘延時記憶(總分12分)及再認(總分24分),根據AVLT量表各認知域評分的變化情況及評價患者的特征性記憶損害情況。(3)TMT:通過觀察患者治療前后TMT-A和TMT-B的耗時情況變化評價患者的執行功能。(4)BNT:總分30分,根據患者治療前后BNT的總分變化評價患者命名功能。變化量=治療后-治療前。

1.5.2 血清低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)、甘油三酯(Triglyceride,TG)和同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)分別于治療前后抽取患者空腹外周血,分離血清,送檢化驗室測定LDL、TG及HCY水平。

1.5.3 安全性評價 在整個治療周期記錄患者的不良反應發生情況,包括針刺過程中可能產生的不良反應包括血腫、暈針、針刺后遺感等情況。

1.6 統計分析

采用SPSS 26.0進行統計分析。對數據進行正態性及方差齊性檢驗,所有數據均滿足正態分布、方差齊,用均數±標準差(±s)表示,用方差分析比較。組間比較:計量資料采用t檢驗或秩和檢驗;計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。計數資料采用非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組SV-MCI患者數據缺失情況

因疫情原因,共有3例患者無法如期進行針刺治療,遂脫落,其中針刺治療組2例,非穴假刺組1例。2例患者因治療時間不能滿足脫落,每組各1例。非穴假刺組因療效不滿意主動退出,脫落1例。綜上,針刺治療組共脫落4例,非穴假刺組共脫落3例。

2.2 兩組SV-MCI患者針刺治療后MoCA評分比較

通過比較MoCA總分治療前后的變化評價SV-MCI患者的總體認知功能。結果顯示,治療3個月后,針刺治療組的MoCA顯著升高(P＜0.01),提示針刺治療組可顯著改善SVMCI患者的總體認知功能。通過比較MoCA量表總各認知域的評分變化,我們發現,與非穴假刺組相比,針刺治療組治療后視空間/執行力、注意力與計算、命名域的得分均顯著升高(P＜0.05),而延遲回憶、定向力、語言、抽象能力評分沒有明顯變化(P＞0.05)(見表2)。

表2 兩組SV-MCI患者治療前后MoCA量表比較(±s,分)

表2 兩組SV-MCI患者治療前后MoCA量表比較(±s,分)

注:組內對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

組別 例數 視空間與執行功能 命名 注意力與計算語言 抽象能力 延時記憶 定向力26 治療前 3.20±0.71 2.30±0.70 4.00±0.83 2.10±0.66 1.63±0.56 2.77±0.82 4.07±1.48 治療后 4.07±0.74ab 2.60±0.62ab 4.23±0.77b 2.10±0.75 1.70±0.47 2.93±1.08 4.63±1.35非穴假刺組 27 治療前 3.13±1.01 2.13±0.63 3.97±0.76 2.33±0.71 1.77±0.43 3.13±0.90 4.77±1.33 治療后 3.37±1.13 2.10±0.67 3.70±0.98 2.33±0.66 1.8針刺治療組0±0.41 2.80±0.87 4.67±1.21

2.3 兩組SV-MCI患者針刺治療后TMT耗時比較

執行功能評價主要通過TMT-A和TMT-B測試,結果顯示,3個月針刺治療后,SV-MCI患者TMT-A時間和TMT-B時間均顯著下降,且與非穴假刺組相比,存在統計學差異(TMT-A:P=0.01;TMT-B:P＜0.01)(見表3),提示針刺治療組可有效改善SV-MCI患者的執行功能。

表3 兩組SV-MCI患者治療前后TMT量表比較(±s,秒)

表3 兩組SV-MCI患者治療前后TMT量表比較(±s,秒)

注:組內對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

TMT-A TMT-B針刺治療組組別 例數26 治療前 39.03±3.76 113.80±16.67 治療后 36.63±3.31ab 106.43±15.01 變化量 -2.40±1.63b -7.37±5.06b非穴假刺組 27 治療前 39.37±3.49 112.00±15.36 治療后 38.90±3.42 109.67±16.80 變化量-0.47±2.58 -2.33±8.60

2.4 兩組SV-MCI患者針刺治療后BNT評分比較

命名功能主要通過BNT測試,結果顯示,針刺治療3個月后,SV-MCI患者的BNT得分均值升高,顯著優于非穴對照組(P＜0.01),提示針刺可以改善SV-MCI患者的命名功能(見表4)。

表4 兩組SV-MCI患者治療前后BNT量表比較(±s,分)

表4 兩組SV-MCI患者治療前后BNT量表比較(±s,分)

注:組內對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

BNT針刺治療組組別 例數26 治療前 24.20±3.67 治療后 25.93±3.00ab 變化量 1.73±1.74b非穴假刺組 27 治療前 23.37±3.18 治療后 23.30±3.87 變化量-0.07±1.92

2.5 兩組SV-MCI患者針刺治療后AVLT-再認評分比較

記憶及再認功能主要通過AVLT測試評價,結果顯示,治療后,2組間患者的AVLT-即時記憶、AVLT-延時記憶得分無統計學差異(P＞0.05),但是與非穴假刺組相比,針刺治療組可以有效改善AVLT-再認得分(P＜0.05),提示針刺治療可以改善SV-MCI患者的再認功能(見表5)。

表5 兩組SV-MCI患者治療前后AVLT量表比較(±s,分)

表5 兩組SV-MCI患者治療前后AVLT量表比較(±s,分)

注:組間對比,a P＜0.05。

再認針刺治療組組別 例數 AVLT-即時記憶 AVLT-延時記憶 AVLT-26 治療前 24.93±3.00 6.43±1.72 8.57±2.42 治療后 26.10±3.26 7.03±1.94 9.33±2.11 變化量 1.16±2.60 0.60±1.13 0.77±1.40a非穴假刺組 27 治療前 26.43±3.98 6.80±1.97 9.70±2.10 治療后 27.30±4.76 7.37±1.90 9.47±2.47 變化量0.86±2.53 0.57±1.57 -0.23±1.52

2.6 兩組SV-MCI患者針刺治療后外周血HCY、TG、LDL水平比較

治療后,與非穴假刺組相比,針刺治療組患者的外周血HCY顯著降低(P＜0.05),TG、LDL水平變化(治療后水平-治療前水平)顯著均降低(P＜0.05),提示針刺可以改善SV-MCI患者的HCY及血脂水平(見表6)。

表6 兩組SV-MCI患者治療前后HCY、TG、LDL水平比較(±s,μmol/L)

表6 兩組SV-MCI患者治療前后HCY、TG、LDL水平比較(±s,μmol/L)

注:組內對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

組別 例數HCY TG LDL針刺治療組26 治療前 11.64±3.75 1.64±1.10 2.65±0.78 治療后 8.56±2.40ab 1.49±0.74 2.45±0.69 變化量 -3.07±2.37b -0.15±0.42b -0.19±0.21b非穴假刺組 27 治療前 10.02±3.16 1.59±0.89 2.78±0.76 治療后 10.20±2.80 1.60±0.87 2.73±0.69 變化量0.18±1.72 0.01±0.11 -0.04±0.22

2.7 兩組SV-MCI患者不良反應情況說明

針刺治療患者出現局部血腫1例,針刺后遺感1例。

3 討論

腦小血管病是引起認知功能障礙的重要亞型,也是臨床上導致血管性癡呆的最常見原因。在我國,腦小血管病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25%～50%,高于西方國家[10]。腦白質高信號的患病率在45～80歲從50%上升至95%[11]。腦微出血患病率為24%,并隨年齡增長逐漸增加,60～69歲人群為17.8%,年齡≥80歲可達38.8%[12]。腦小血管病認知功能障礙可出現特征性的認知減退模式,即在注意力、加工速度和執行功能領域具有特征性的早期受累,記憶功能相對完整,可進展為重度認知損害和癡呆[13]。中醫的“治未病”思想與現代醫學中早期診斷和治療SV-MCI的理念高度契合,可以為治療SV-MCI提供新的途徑。腦小血管病的發病機制與血管硬化、同型半胱氨酸血癥、血液黏稠度增高和腦血流灌注降低等密切相關。TG、LDL和HCY被視為腦小血管病的獨立危險因素,其中HCY可增加血管內皮損傷,引起血小板聚集,改變血液黏稠度,并通過增強LDL的過氧化作用,增加LDL的產生,導致動脈粥樣硬化進展,從而加重腦小血管病[14]。我們的研究發現,針刺治療可以顯著改善SV-MCI患者的執行功能、注意力、再認與命名功能,其作用機制可能與針刺顯著降低HCY、TG、LDL水平,進而調節血管內皮損傷及氧化應激相關。

腦缺血中醫病機主要是機體陰陽失調,氣血逆亂,致腦脈痹阻。中醫還認為腦與神明有很大關系,如《素問·脈要精微論篇》中有“頭者,神明用”。歷代醫家對腦的功能也有認識。明代李時珍《本草綱目》中有“腦為元神之府”的記載,中醫學認為腦之所以能正常工作,有賴于腦髓為之充養,腎為先天之本,腎生髓,脾為后天之本,主氣血。如脾虛、腎虛或脾腎兩虛都會導致氣血生化不足、腦髓空虛,則腦失所養,發為癡呆。老年人脾腎不足,還可導致氣血運行失調氣機不暢則為氣滯,水濕不化則為痰阻,血運不利則為血瘀,它們不僅可進一步加重、腦髓不充的情況,痰、瘀還可以上行于腦,蒙蔽清靈之竅,故使神明不清,發為癡呆。由此可以看出,癡呆病位雖在腦,但與脾腎虛損及氣血運行失調導致的痰濁有著密切關系。因此本病的主穴以局部穴位為主,根據病因配穴主要分型為二:(1)腎虛為本病的根本原因,補腎填精、健腦益智為其治療原則,故腎精虧損型加刺腎經原穴太溪,以補腎填精;三陰交是足三陰經交會穴,針之能益腦髓、安神智;然谷為腎經的滎穴,針之具有滋陰清熱、開竅醒神的作用;(2)痰蒙清竅型治療原則為健脾益氣、豁痰開竅而醒神。取豐隆、足三里,均為陽明經穴,陽明為多氣多血之經,針之能補益氣血;陰陵泉為脾經的合穴,與豐隆、足三里相配,則健脾益氣、法痰除濕、開竅醒神。然諸穴合用疏經活絡、扶正祛邪以調節機體的陰陽平衡,對治療腦血管病具有顯著優勢。近年來部分文章認為針刺可改善患者認知功能,提高社會活動能力,并推薦針刺作為治療VCI的方法,可延緩癡呆進展[4],但尚缺乏高質量研究報道。

MoCA量表對于MCI患者具有較高的敏感性和特異性,臨床上常用來評價MCI患者的認知功能[15]。研究表明,與MMSE相比,MoCA是一種更為有效、更為敏感的MCI評價方法[16]。遂本研究采用MoCA為主要療效評價指標,發現針刺治療組可有效改善SV-MCI患者的MoCA評分、TMT-A時間和TMT-B時間、AVLT-再認得分及BNT得分,提示與非穴假刺組相比,針刺在執行功能、再認功能及命名功能方面具有顯著療效。目前針刺治療SV-MCI的確切機制尚未被確切報道,但根據既往針刺治療血管性癡呆的機制研究推斷,其主要機制可能通過調節炎癥、氧化應激和細胞凋亡途徑,改善大鼠的認知功能障礙[17-18]。課題組前期研究發現針刺可以激活海馬區cAMP-PKA-CREB信號通路,發揮神經保護作用,通過激活多巴胺D1/D5受體,調節海馬突觸可塑性,改善血管性癡呆大鼠的長時記憶[19-20]。因此我們設想,針刺改善SV-MVI的主要機制可能與控制炎癥、傳遞途徑,以及氧化應激等方面相關。

該試驗采用了隨機對照的設計。首先,大多數先前的MCI臨床試驗沒有充分控制入組受試者的異質性,因此結果可能存在固有樣本不均質性的偏差[21]。且本研究采用了鈍頭安慰針配合安慰針墊作為假刺對照組,可以有效摒除安慰劑效應,更好的保證盲法的實施。其次,本研究采用了嚴格的神經影像學標準。通過MRI上確定的皮層下小梗死和/或腦白質變性的要求來確保選擇腦小血管病引起的輕度認知障礙。由于阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的高患病率,排除并存的早期AD病理學的影響對于確保血管源性的認知障礙仍然至關重要。通過排除在MRI上表現出海馬或內嗅皮質萎縮的患者,結果盡可能排除了受共存AD病理影響的治療效果。第三,盡管針刺組報告了2例不良反應,但其血腫及針刺遺留感在治療結束后均可消失,未給患者帶來致病風險,對于患者來說,針刺仍然是一種可接受的治療SV-MCI的有效方法。

綜上所述,在常規現代醫學綜合治療的基礎上,采用針刺法治療SV-MCI患者,發現針刺可有效患者的認知功能,特別是在執行功能、再認功能及命名功能等認知域,針刺治療效果顯著。其機制或與擴張血管、改善腦部血供有關。本研究仍存在一定局限,例如未進行遠期隨訪,樣本量較小,且未按年齡進行亞組分析,有待進一步完善,以期為針刺治療SV-MCI提供更有價值的參考依據,為SV-MCI的防治提供更多可能。