電刺激聯合吞咽功能訓練治療肝豆狀核變性吞咽障礙的臨床觀察

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)是由于ATP7B基因突變造成的以銅代謝障礙為主的神經系統隱性遺傳性疾病

。臨床發現60%以上的腦型HLD患者常存在不同程度吞咽功能障礙，其主要表現為流涎、進食速度緩慢、飲水嗆咳、無法進食塊狀食物等，可導致嚴重營養不良、各種感染、吸入性肺炎甚至出現窒息而危及生命

。目前臨床多采取藥物、電刺激、康復訓練、針灸、球囊擴張技術、高壓氧、心理輔導等方法治療吞咽功能障礙。Vitalstim神經電刺激被FDA批準為治療吞咽功能障礙的安全、有效方法之一，其通過低頻電流改善神經肌肉接頭局部微循環,促進肌肉收縮,從而提高吞咽部肌肉的靈活性和協調性，同時可通過刺激舌咽、喉返、舌下等外周神經，興奮大腦中樞，改善神經信號傳遞，臨床有效性已被大量研究所證實

。既往隨機對照研究多是單獨采用低頻電刺激或者吞咽功能訓練干預HLD吞咽功能障礙患者，存在樣本量較小，觀察指標單一，臨床療效不顯著等不足，本研究應用Vitalstim電刺激療法聯合吞咽功能訓練治療HLD患者吞咽功能障礙，首次嘗試從細胞因子指標變化方面揭示其機制，取得良好的臨床效果。

1) 線陣聲學段內張力關系到系固在段內的水聽器的安全性能及其工作穩定性。因此，準確對線陣聲學段內張力進行估計和預報是非常有必要的。

令表示參與者1選擇fi作為自身策略的概率,表示參與者2選擇作為自身策略的概率。參與者1的支付則可以表示為

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年8月～2019年6月安徽省中醫院腦病三科60例HLD且同時存在吞咽障礙的住院患者，診斷標準：①具有肝病史或錐體外系病征；②血清銅藍蛋白降低和/或肝臟含銅量增高明顯；③角膜K-F環陽性；④陽性家族史。符合①②③或①②④可確診。吞咽障礙診斷標準：綜合評估洼田飲水試驗(Water swallow test，WST)、Gugging吞咽功能評估量表(Gugging Swallowing Screen，GUSS)以及視頻透視吞咽功能檢查(video fluoroscopicswallowing study，VFSS)均證實存在吞咽障礙

。納入標準：同時符合HLD診斷標準和吞咽障礙診斷標準；年齡10～28周歲(不包括10歲和28歲)；患者生命體征平穩，均能主動配合檢查及治療；所有入組患者均告知完全并簽署知情同意書。排除標準：存在認知障礙或精神障礙；心臟裝有金屬支架或起搏器；中途放棄繼續治療者；病情發生變化不適合繼續治療者。倫理學：本研究取得患者本人或直系家屬知情同意，經安徽中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準通過。隨機將60例HLD患者分為2組各30例。2組一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

1.2 方法

2.2 2組患者治療前后血清IL-6、IL-10、TNF-α含量比較 治療后，對照組患者治療后IL-6及TNF-α較治療前明顯降低(

<0.05)，IL-10較治療前降低，但差異無統計學意義；研究組患者治療后IL-6、IL-10及TNF-α較治療前及對照組均明顯降低(

<0.05)。見表3。

1.3 評定標準 于療前、療程4周結束后分別采用Guss量表、WST試驗、VFSS檢查對兩組患者吞咽功能具體情況進行評定，并且測定治療前后血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-10(IL-10)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)數值水平變化。①GUSS：總分20分，分數越低說明吞咽功能越差，GUSS量表可全面反映患者對不同形狀食物的吞咽狀況

。②WST：囑端坐位的患者喝下30ml溫開水，觀察其吞咽過程的實際情況，評分為 0～10分，依據評分分為5級，級別越高吞咽狀況越差。Ⅰ級(0分)：表示患者一次性成功吞咽溫水；Ⅱ級(1～3分)：表示患者未發生嗆咳，其兩次成功吞咽溫水；Ⅲ級(4～6分)：表示患者發生嗆咳，其一次性成功吞咽溫水；Ⅳ級(7～9分)：表示患者發生嗆咳，未能一次性成功吞咽溫水；Ⅴ級(10分)：表示患者頻繁發生嗆咳，且不能吞咽溫水

。③VFSS檢查：患者取傾斜30℃坐位，檢查時讓患者口服含泛影葡胺的流質食物，然后透過X線和多功能數字胃腸機動態觀察吞咽過程。吞咽造影檢查評分的分數范圍在0～9分之間，其中患者得分7～9分為輕度，得分2～6分為中度；得分2分以下為重度

。④IL-6、IL-10、TNF-α檢測：嚴格依照ELISA試劑盒相對應的說明書描述的步驟進行測定待測標本血清中IL-6、IL-10、TNF-α含量。⑤臨床療效：臨床療效判定標準：無效，洼田氏飲水試驗結果>Ⅲ 級，吞咽功能障礙癥狀無改善；有效，洼田氏飲水試驗結果Ⅲ級，吞咽功能障礙癥狀輕微改善；顯效，洼田氏飲水試驗結果<Ⅲ級，吞咽功能障礙癥狀顯著改善。治療有效率=(總數-無效例數)/總例數×100%

。⑥不良反應：觀察治療后2組中患者有無嗆咳加重、誤吸、肺部感染等癥狀。

1.2.2 研究組 患者在對照組綜合驅銅治療基礎上輔以神經肌肉電刺激聯合吞咽功能訓練。神經肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)治療采用Vitalstim型電刺激儀，治療模式依據VFSS評定結果選擇，實施時在頸部中線左右側各垂直排列2塊電極，在舌骨上區加用2組電極片，其中一組電極片放在兩則頦舌骨肌運動點部位，一組電極片放在兩側頦舌骨肌運動點位置，以患者感到搔抓感為適宜刺激強度，總療程4周

。另外吞咽功能訓練操作方法：每天早中晚各進行1次間接吞咽訓練(包括發音訓練、舌肌咀嚼肌訓練、吸吮訓練、咽部冷刺激、喉上抬訓練、聲門閉鎖訓練)，每次堅持20min后緊接持續20min的直接攝食訓練，總療程同前。

2 結果

在互聯網的飛速發展下，數據在生活之中所扮演的角色也變得十分重要，爬蟲系統也逐漸成為數據獲取的主要方式，通過本文所實現的票務查詢系統可以對爬蟲系統進行一個初步的了解。

2.1 2組患者治療前后GUSS、 WST及VFSS評分比較 2組治療1個月后GUSS及VFSS評分均較治療前升高(均

<0.05)、WST評分均較治療前降低(均

<0.05)；研究組治療后GUSS及VFSS評分均較對照組升高(均

<0.05)，WST評分較對照組降低(

<0.05)。見表2。

2.3 2組臨床療效比較 治療后，對照組顯效8例、有效12例、無效10例；研究組顯效15例、有效10例、無效5例。研究組總有效率明顯高于對照組(83.3%、66.7%，

<0.05)。

1.2.1 對照組 患者入院后嚴格遵守低銅飲食的基礎上，進行常規綜合驅銅治療，DMPS 20mg·kg-1·d-1(規格0.125g/2ml，批號：120903)溶于5%葡萄糖注射液250ml～500ml緩慢靜滴，每日1次，連續用藥6d，間歇2d，接著繼續下療程，共4個療程。

在最佳的實驗條件下對魚進行麻醉，每組魚進行尾部靜脈抽血，大約取5 mL注入離心管中，在4 ℃下靜止2 h，用離心機離心10 min，離心力為1780 g，取上清液置于-20 ℃冰箱中備用。本實驗中血液生化指標均使用試劑盒測定。

動畫是視聽藝術，相對于文字類型的藝術而言，它更容易讓全世界各地區的人們所接受。動畫劇本是一部動畫片的重要有機組成部分。動畫片成功的關鍵取決于動畫劇本[3]，而動畫劇本成功的關鍵取決于創意，創意是表達情感、闡述主題、表現創造者審美意識的重要手段。

3 討論

吞咽反射的準備期、口腔期、咽喉期和食管期4個生理過程的任何環節出現問題都可引起吞咽功能障礙

。功能性吞咽功能障礙常由神經系統損傷或肌病引起，HLD患者出現錐體外系綜合征、肌張力障礙、小腦綜合征等一系列神經系統功能退化引發吞咽障礙

，絕大多數患者早期無法察覺，患者在口腔期表現為口唇閉合不全，口腔運動幅度變小，下頜動作緩慢，整體協調性變差。咽期患者主要表現為不能充分磨合食物；舌骨、軟腭、喉運動力度不足，不能充分打開食團通道；喉前庭、會厭運動角度減小，滯留食物明顯增多、吞咽時間相對延長。食管期可出現食管蠕動減弱、反流等異常情況

。HLD患者主要表現出吞咽反射延遲或缺失、吞咽時間明顯延長、食物易滯留咽部等癥狀，容易引起誤吸、吸入性肺炎等一系列不良情況

。

2.4 不良反應發生情況 對照組4例患者整個療程中發生誤吸2～3次，1例出現肺部感染，少量咳嗽咳痰，予以抗生素治療3d后明顯好轉。研究組3例患者療程中出現誤吸1～2次，未有肺部感染出現。研究組不良反應發生率明顯低于對照組(10.0%、16.7%，

<0.05)。

目前主要采用WST、GUSS、VFSS等吞咽相關量表進行吞咽障礙功能評定，WST直觀簡單易行，VFSS可完整評估吞咽過程，VFSS因其客觀性強、可視化、可排除器質性病變，被部分學者推崇為“金標準”，因X線暴露不宜重復操作。國內研究多數僅單一采用WST評估患者的吞咽功能，本研究在此基礎上增加了GUSS量表和VFSS檢查，全面且較大程度減小了單一方法造成的評價偏倚

。

相關研究表明吞咽功能訓練一方面能提高腦型HLD患者神經系統興奮性并促進新的神經傳導通路形成。另一方面可提高患者口、咽部肌肉的靈活性和協作性，避免患者口、咽部肌群產生失用性萎縮

。根據患者實際情況，重視食物種類、形態、食量的選擇，選用密度適當、黏度合適、不易松散、形狀規則、大小合宜的食物，進食訓練時注重吞咽技巧的使用，使得患者能更好利用健全部位而減少咽部食物殘留，最大程度地避免患者發生誤吸等風險，增強其訓練的信心。

神經康復學家們認為中樞神經系統在結構上和功能上具有一定的重組能力或可塑性，神經元的軸索、樹突、突觸可不同程度發芽、再生，實現功能重組。Vitalstim吞咽障礙治療儀利用神經元重塑原理，采用神經促通技術實現治療效果，其通過低頻脈沖電流刺激神經細胞膜產生動作電位，并通過神經傳導觸發口唇、面頰、舌體的主被動運動和感覺，促進器官血液循環，改善局部肌肉靈活性和協調性，從而增強肌力，促使咽部肌肉正常收縮，提高肌肉收縮力度、速度以達到治療目的

。本研究證明應用Vitalstim電刺激療法聯合常規吞咽功能訓練，有利于盡快恢復HLD患者的吞咽功能，取得了比較好的臨床應用效果，說明神經肌肉電刺激能改善局部組織微循環，促進神經再生、增強神經功能，對提高患者咽部肌肉靈活性及協調性、促進吞咽功能恢復具有重要作用。

銅在生理條件下有接受和提供電子的能力，其誘導T細胞增殖、血管生成等多個途徑中細胞因子水平變化可能在HLD的發病機制中起重要作用，但它們在病理生理學中的作用是推測性的，潛在機制可能繼發于銅誘導的損傷

。細胞因子參與調節免疫系統細胞的生長、發育和激活以及炎癥反應的調節。在我們的研究中HLD患者IL-6、IL-10、TNF-α水平明顯升高，可能表明炎癥正在進行。另外由于身體的自然防御機制，或者可能是由于細胞因子的多效性，HLD患者體內抗炎細胞因子也可能補償性增加。在常規驅銅的基礎上，聯合應用神經肌肉電刺激和吞咽功能訓練治療方案可以大大降低HLD患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平，因此驗證了炎癥在HLD中起重要作用的假設。HLD中的游離銅是有毒的，可能會降低抗氧化劑、增加氧化應激標志物，從而導致細胞因子釋放和興奮性毒性損傷。需要今后需要多樣本、多中心、多角度的基礎與臨床實驗進一步佐證。

綜上所述，采用Vitalstim電刺激療法聯合吞咽功能訓練能有效改善HLD患者的吞咽功能，有效減少嗆咳、誤吸、肺部感染等情況的發生，值得臨床推廣應用。發現電刺激能夠促進神經信息傳導，改善局部循環，盡管電刺激是神經元重塑的刺激物，但其影響HLD患者IL-6、IL-10、TNF-α指標水平的潛在分子機制尚未闡明，需要進一步開展相關基礎實驗來證實。

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