縮合反應在有機化學綜合題中的應用

浙江 施飛霞

以有機合成路線為試題情境的有機化學綜合題在高考中高頻考查，其考查的有機化學知識是高中化學的重要組成部分。近幾年關于有機合成的高考題和模擬題，在試題的知識容量、覆蓋面以及試題的難度、深度和效度上都有較大程度的提升，在考查“雙基”的同時，側重對學生核心素養的考查。

有機化學綜合題主要以藥物或其中間體、新型材料、香料等的合成為試題情境，滲透科學態度和社會責任的核心素養；其考查鍵線式、方程式等化學用語，手性碳、官能團等化學必備知識體現了試題的基礎性，根據合成路線推斷反應中間體、反應試劑、反應類型等必備知識體現了試題的綜合性，并有效考查考生宏觀辨識與微觀探析、證據推理與模型認知的核心素養；接受、吸收、整合題中信息分析合成路線、分析與解決推斷反應中間體的結構體現了試題的應用性；分析與判斷符合限定條件的同分異構體、設計合成路線等問題體現了試題的創新性，充分體現變化觀念和創新意識。有機化學部分知識的復習要筑牢基礎，突破難點，發展能力，提升素養。

分析近幾年的高考化學有機化學綜合題，越來越多的題目注重對學生思維能力的考查。以反應信息遷移的考查為例，很多反應信息來自大學教材，學生需先對信息反應進行理解和吸收進而遷移應用；有機合成路線的設計需要綜合考慮反應的活性位置、基團定位效應、化學選擇性與基團的保護等，增加了試題的深度和難度。有機化學綜合題以碳骨架的構建和官能團的形成與轉化為主線，縮合反應在增長碳鏈和增加官能團方面有廣泛的應用，其核心是對α-活潑氫的考查和應用。有機物中的C、H原子由于所處環境不同，其化學性質也表現不同，α-氫原子受與之相連的官能團或取代基的影響，表現出特殊的反應活性，容易發生化學反應。其中酯縮合反應與羥醛縮合反應均與α-氫原子的化學性質有關，在高三復習時，將反應類型整合，明晰機理，快速實現信息的遷移，有效提高復習的效率。

一、酯縮合反應

(一)Claisen(克萊森)酯縮合反應

1.定義：含有α-活潑氫的酯在醇鈉等堿性縮合劑的作用下發生縮合反應，失去一分子醇，形成β-酮酸酯，此過程被稱為克萊森酯縮合反應。

2.反應通式：

3.反應機理：以乙酸乙酯在乙醇鈉作用下生成乙酰乙酸乙酯為例，其反應機理如圖1所示。

圖1 克萊森酯縮合反應機理圖

【機理解讀】乙醇鈉電離出的乙氧負離子，具有提供電子的能力，有較強堿性；乙酸乙酯的酯羰基碳原子具有很強的吸電子能力，將α-碳原子上電子吸向酯羰基碳，導致α-氫原子易脫落而具有一定酸性。乙酸乙酯在具有較強堿性的乙氧負離子的作用下失去α-氫原子，生成烯醇負離子。烯醇負離子與另一分子酯中帶正電荷的羰基碳原子發生親核加成反應，再消去乙氧負離子，生成乙酰乙酸乙酯，從結果角度可看成是親核取代反應。由于反應是在堿性體系中進行的，生成的乙酰乙酸乙酯立刻與堿反應生成鈉鹽，將鈉鹽從體系中分離出來，再酸化即可得到乙酰乙酸乙酯。

從反應機理可以看出，此反應是一系列平衡過程，在這些平衡反應中，只有反應④是對整個反應有利的，這是縮合反應完成的關鍵一步，而要使這一步順利進行，兩個羰基之間的碳原子上必須有活潑氫。原料酯的α-碳原子上至少需要有兩個氫，一個用于參與反應①，另一個用于參與反應④。在實際反應中也可以將生成的乙醇蒸餾分離出反應體系，促進反應正向進行。只含有一個α-氫原子的酯，雖也可以進行酯縮合反應，但要用更強的堿才可使反應完成。

參加克萊森縮合的兩個酯分子不必相同，由兩種不同的酯在堿性縮合劑作用下發生的反應稱為交叉酯縮合反應。以兩種均含α-氫原子的不同酯進行酯縮合反應時，除了每種酯本身縮合外，兩種酯還將交錯地進行縮合，得到四種不同的β-羰基酯的混合物，這樣的反應在實際生產中應用不多。在實際應用中，一般用無α-氫原子的酯和一個有α-氫原子的酯進行交叉酯縮合反應，得到較為單一的產物。

圖2 美替拉酮藥物合成路線圖

【分析】由原料3-乙基吡啶通過氧化反應生成A，A通過酯化反應生成B，B為不含α-氫原子的酯，與含α-氫原子的乙酸乙酯X通過交叉酯縮合反應生成C，C再在一定條件下發生水解反應，脫羧后生成D。格氏試劑F與D再進一步發生親核加成反應，得到G，進而發生消去、氧化反應，最終得到產物美替拉酮。根據題目信息推導部分物質的結構如圖3所示。

圖3 有機物結構推導流程圖

(二)Dieckmann(迪克曼)酯縮合反應

1.定義：指二元羧酸酯類在金屬鈉或醇鈉、氰化鈉等堿性縮合劑的作用下發生分子內的酯縮合反應。其本質為分子內的克萊森酯縮合反應，用于合成五元環或六元環。

2.反應機理：以酯縮合反應形成五元環的反應為例，如圖4所示。

圖4 迪克曼酯縮合反應機理圖

【機理解讀】具有較強堿性的烷氧負離子進攻二元羧酸酯的α-碳原子，奪取酯羰基碳上的α-氫原子，從而產生α-碳負離子(異構化為烯醇負離子)；進攻另一個酯羰基碳原子，發生加成反應，烷氧負離子離去。堿再奪取一個α-氫原子，不可逆地生成穩定的烯醇負離子，最后經酸處理得到環狀β-酮酸酯。

【例2】非甾體類抗炎藥洛索洛酚鈉的中間體P的合成路線如圖5所示。

圖5 洛索落酚鈉中間體P的合成路線圖

【解析】根據題目信息推導各物質的結構如圖6所示。

圖6 有機物結構推導流程圖

已知方程是兩種不同羧酸酯的交叉酯縮合，而C到D為迪克曼酯縮合反應，學生需要對已知方程進行分析找到成鍵、斷鍵的位置，并遷移至C→D的合成，逆推得到C的結構，進而得到A、B的結構。D上中間α-碳原子上還有一個α-氫原子，在堿性條件下失去α-氫原子，生成碳負離子，作為親核試劑進攻F上與溴原子相連的帶正電的α-碳原子，生成P，本質上仍是D對F的親核取代反應。根據D上α-氫原子的位置，在制備P的過程中可能生成P的同分異構體，即取代了另一側的α-氫原子。

二、羥醛縮合反應

1.定義：在稀堿或稀酸的作用下，兩分子的醛或酮可以相互作用，其中一個醛(酮)分子中的α-氫原子加到另一分子醛(酮)分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羥基醛(酮)。若α-碳上還有氫，產物可進一步受熱失去一分子水形成α，β-不飽和醛(酮)的反應，稱為羥(醇)醛縮合反應。

2.反應通式：

3.反應機理(堿催化為例)：

圖7 堿催化作用下羥醛縮合反應機理圖

【機理解讀】堿奪取醛(酮)的α-氫原子，形成碳負離子，碳負離子作為親核試劑進攻另一分子醛(酮)的羰基碳原子，生成氧負離子。氧負離子得到質子而生成羥醛化合物，其反應本質是羰基上的親核加成反應。不穩定的β-羥醛化合物失去一分子水而得到α，β-不飽和醛(酮)。

羥醛縮合從類型上細分，常見的有醛與醛的縮合、酮與酮的縮合、醛與酮的縮合、分子內縮合、交叉縮合等。羥醛縮合在有機合成中是增長碳鏈的重要方法，可以合成各種結構的α，β-不飽和醛、酮。如果不脫水，則可得到某些羥基類的化合物，在這些化合物中含有雙鍵、羰基、羥基，通過這些官能團的轉化可以制備很多其他的化合物。可見，羥醛縮合在有機合成中有著極其廣泛的應用。

【例3】(2019·全國卷Ⅰ·36節選)化合物G是一種藥物合成中間體，其合成路線如圖8所示。

圖8 化合物G中間體的合成路線流程圖

回答下列問題：

(6)寫出F到G的反應方程式:

。

(無機試劑任選)。

【解析】在合成路線中，A到B、C到D為羥基的氧化反應，D到E為酯化反應、F到G為酯的水解反應，其關鍵步驟B到C、E到F均為碳鏈的增長，OH-和醇鈉為堿性試劑，奪取具有酸性的α-氫原子，生成碳負離子。其中B到C為羥醛縮合反應，利用酮羰基的α-氫原子的活性與HCHO發生親核加成反應，導入醇羥基；E到F為烷基化反應，利用羰基的α-氫原子的活性與CH3CH2CH2Br發生親核取代反應，導入烴基。D到G的一系列轉變，先將羧基變成酯基，接著親核取代引入烴基，再水解得到羧基，是為了在酯基的作用下增強α-氫原子的活性，有利于碳負離子的生成，進而反應。

(6)根據推導可得出F的結構，F先在堿性條件下酯基水解，再酸化得到G：

若設計由甲苯和乙烯制備目標產物，則對學生的思維分析能力和推理能力要求更高，在原合成路線的基礎上增加了從乙烯到乙酰乙酸乙酯的合成路線。

方法一：利用羥醛縮合反應

方法二：利用酯縮合反應

三、小結

酯縮合反應其本質是先發生親核加成反應，后消去一分子醇；羥醛縮合反應其本質是發生親核加成反應。兩類反應均為羰基上的親核加成反應，涉及α-碳原子和α-氫原子。在堿性條件下失去α-氫原子，生成碳負離子，進而對帶正電荷的羰基碳原子進攻，發生加成反應。從結果上看，羥醛縮合是加成反應，為醛、酮的典型反應，在分子中形成新的碳碳鍵，用于增長碳鏈；而酯縮合反應總的結果是取代反應，是羧酸衍生物的典型反應，用于形成五元環、六元環以及制備各種羧酸類物質。