關于心力衰竭繼發二尖瓣反流臨床診治的12個要點
——《2021 HFA/EACVI/EHRA/EAPCI立場聲明：心力衰竭患者繼發二尖瓣反流的管理》解讀

丁小涵，徐御政，卞士柱

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或終末階段，其發病率有不斷升高的趨勢，病死率和再住院率亦居高不下［1-2］。《中國心血管健康與疾病報告2020》［3］顯示，我國心力衰竭患病率在過去15年間增加了44%，心力衰竭患者增加了900多萬例?！禘SC晚期心力衰竭的立場聲明》［4］顯示，加權后晚期心力衰竭患病率為1.3%，即約有1 370萬例晚期心力衰竭患者。心力衰竭患者的臨床預后及生存極大地依賴于二尖瓣的結構完整和功能改善，同時二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）也是心力衰竭患者最常見的瓣膜問題之一，已有研究證實心力衰竭患者MR發生率＞35%，其中非瓣膜本身病變引起的MR稱為繼發性二尖瓣反流（secondary mitral regurgitation，SMR）［5-6］或功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR）。與同等反流程度的原發性MR患者相比，SMR患者預后較好，這可能與SMR程度隨心功能及血流動力學變化有關［4］。因此，臨床上需要全面評估MR的類型（病因）及嚴重程度，尤其是對心力衰竭繼發MR的全面評估，從而采取不同的處理策略。

幾十年前，對于心力衰竭繼發MR的臨床診治無明確、嚴格意義上的指南、共識或聯合聲明，其治療方式的探索均為零星的單中心小樣本量研究且處于嘗試階段［5，7-8］。經過幾十年的積累，已經有大量臨床數據及臨床實踐經驗為SMR的臨床管理提供了有效的指導［8-9］。近期中華醫學會胸心血管外科分會瓣膜病外科學組發布了《功能性二尖瓣關閉不全外科治療中國專家共識》［9］，從外科學角度闡述了SMR的診斷、分型、評估和治療策略，但該共識并未重點闡述心力衰竭繼發MR的臨床診治。此外，中國醫師協會超聲分會超聲心動圖專業委員會、中華醫學會超聲醫學分會超聲心動圖學組、中華醫學會心血管病分會結構性心臟病學組、中國醫師協會心血管病分會結構性心臟病專業委員會于2019年發布了《二尖瓣反流介入治療的超聲心動圖評價中國專家共識》［10］，其詳細介紹了介入治療前MR的超聲評估方法。但目前尚未見專門針對心力衰竭繼發MR的臨床診治指南。

盡管部分診療措施和策略仍處于臨床驗證和隨訪階段，2021年歐洲心臟協會（European Society of Cardiology，ESC）的四大核心協會——心力衰竭協會（Heart Failure Association，HFA）、歐洲心血管影像協會（European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI）、歐洲心臟節律協會（European Heart Rhythm Association，EHRA）以及歐洲經皮心血管介入治療協會（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）綜合評價了既往臨床研究數據和結論，并總結臨床實踐經驗，聯合發布了《2021 HFA/EACVI/EHRA/EAPCI立場聲明：心力衰竭患者繼發二尖瓣反流的管理》（以下簡稱《聯合聲明》）［1］，這是世界范圍內首次針對心力衰竭繼發MR的正式聯合聲明，從而為心力衰竭繼發MR的臨床管理提供了循證醫學依據和指導?！堵摵下暶鳌窂男牧λソ呃^發MR的臨床流行、病理生理學機制、臨床初步評價和影像學檢查方法、臨床管理過程和治療決策方面進行了詳細闡述和指導。本文從以上4個方面的12個要點出發，對心力衰竭繼發MR的臨床診治進行解讀，以期為臨床醫務人員提供指導。

1 心力衰竭繼發MR的臨床流行

國外研究顯示，65歲以上老年人中重度MR的發生率高達2.3%；中重度MR可明顯增加老年人10年死亡率〔RR=2.23，95%CI（2.06，2.41）〕，無論左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）是否＞50%，伴有中重度MR的老年人死亡率均明顯高于普通人群［9］。我國估算MR患者約有1 000萬例（包括原發性MR和SMR），但是只有不到50%的患者接受了手術治療［8］。研究發現，1/3以上心力衰竭患者合并中度或重度MR（即SMR），且已證實SMR是心力衰竭患者不良預后的獨立預測因子，其可導致不良結局、病情加速惡化等，尤其在射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中，SMR與血流動力學不穩定、不良心血管事件的發生以及神經體液激活等均有密切關系［1，3］。SMR不僅對心力衰竭患者的心臟功能和臨床預后產生不利影響，還會對患者的遠期預后產生巨大影響［1，4］。因此，臨床工作中必須對心力衰竭繼發MR給予足夠的重視。

2 心力衰竭繼發MR的病理生理學機制

根據常見病因，可將SMR分為缺血性SMR和非缺血性SMR兩類。其中缺血性SMR常繼發于心肌梗死后，患者左心室（left ventricle，LV）擴大呈球形變，導致瓣環擴大、乳頭肌移位，有時伴有缺血導致的乳頭肌功能失調甚至乳頭肌斷裂；非缺血性SMR則常見于長期高血壓、擴張型心肌病或主動脈瓣病變導致的LV擴大、LV收縮功能下降患者。隨著病程的延長及年齡的增長，SMR患者的瓣葉和腱索會出現一定程度的增厚、鈣化等病理改變。

SMR的病理生理是一個復雜的過程，涉及LV重塑過程中的瓣膜閉合、二尖瓣瓣葉束縛力以及影響LV前/后負荷的血流動力學因素等［1］，具體如下：（1）二尖瓣瓣葉的束縛力增加：原因是LV擴張、LV呈球形或節段性運動功能障礙等。（2）二尖瓣閉合力降低：可能是由于LV收縮功能降低、LV收縮不同步、左心房壓升高及二尖瓣環收縮減少所致。（3）二尖瓣功能改變：可能是由于瓣膜面積縮小及厚度增加所致。

3 心力衰竭繼發MR的臨床初步評價和影像學檢查方法

臨床初步評價是對患者基本情況、疾病嚴重程度的初步評價，而影像學檢查可為臨床初步評價提供客觀依據和診療指導。

3.1 心力衰竭繼發MR的臨床初步評價 心力衰竭繼發MR的臨床初步評價應包含以下內容：（1）病史和體格檢查：明確心功能、血流動力學、容量狀態以及心力衰竭嚴重程度；（2）心電學檢查：評價基礎節律以及QRS波寬度；（3）實驗室檢查：明確血紅蛋白、腎功能指標以及利鈉肽等水平；（4）LV功能評價：主要檢測心肌瘢痕和活動能力等；（5）有創或無創冠狀動脈造影：行冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA檢查，以明確冠狀動脈病變情況。

3.2 心力衰竭繼發MR的影像學檢查方式

3.2.1 經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）檢查 TTE檢查是評價心力衰竭繼發MR嚴重程度最重要的方式，也是評估LV功能、MR嚴重程度的標準初始化篩查工具。TTE檢查可全面評價心力衰竭繼發MR患者的二尖瓣、LV和左心房的結構和功能（甚至評價相關瓣膜疾病情況、右心室功能以及估測肺動脈壓）［11-12］。SMR在TTE檢查中的主要表現為：瓣葉和腱索無明顯病變，反流主要來自LV功能異常引起的瓣葉活動受限和/或瓣環擴大引起的瓣葉對合不良。然而目前SMR嚴重程度的診斷標準存在爭議，分析原因為：（1）由于反流口常呈不規則形狀，TTE檢查的定量評估存在技術困難，常低估SMR嚴重程度；（2）根據自然病史，SMR患者即使反流口面積較小，但其預后仍較差［1］。對于SMR嚴重程度的診斷標準，目前仍推薦采用與原發性MR相同的評估標準，主要基于以下考慮：（1）TTE檢查對反流量的評估需結合多指標判斷，不應僅依賴反流口面積；（2）心力衰竭繼發MR患者的預后不僅由反流量決定，還受到其他眾多因素影響；（3）目前國際上多數SMR相關的外科RCT均采用原發性MR的評估標準［10］?！抖獍攴戳鹘槿胫委煹某曅膭訄D評價中國專家共識》［10］將MR嚴重程度分為1～4級，其中4級定義為重度，具體評估指標見表1。

表1 超聲心動圖定量評估MR嚴重程度Table 1 Quantitative assessment of MR severity by echocardiography

3.2.2 常規超聲心動圖檢查 進行常規超聲心動圖檢查時應采用多個參數聯合評估心力衰竭繼發MR嚴重程度。由于二維TTE檢查在評價心力衰竭繼發MR嚴重程度上具有一定局限性，因此，三維超聲心動圖在臨床實踐中具有重要價值。心力衰竭繼發MR是一種隨負荷狀態變化而動態變化的疾病，檢查時患者負荷狀態不同其檢查結果亦不同，因此該檢查應在患者處于臨床穩定狀態（血流動力學穩定、控制血壓以及優化藥物治療情況下）時進行。此外，SMR的定義一般根據臨床觀察性研究、基于不良結局將有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）＞20 mm2或反流量≥30 ml定義為嚴重SMR［10］。然而，定量評價SMR嚴重程度具有高度的操作者依賴性，很難穩定地重復操作，為了降低這種偏倚，需要聯合多種參數進行綜合評估，這些參數包括EROA和反流量等［11-13］。

3.2.3 經食管超聲心動圖檢查 經食管超聲心動圖檢查可用于評估心力衰竭繼發MR嚴重程度及血流動力學。經食管超聲心動圖檢查可以更準確地描述瓣葉情況，能夠提供更多、更精確的解剖學評價參數，從而評估心力衰竭繼發MR的嚴重程度［1］。此外，經食管超聲心動圖檢查對LV功能以及SMR交互作用下的血流動力學有重要評估意義［11-12］。因此，經食管超聲心動圖檢查在心力衰竭繼發MR的評價中具有重要參考價值。

3.2.4 心臟磁共振檢查 心臟磁共振檢查可精確地評價LV容積和LVEF，同時對心室壁的致密化、異常改變具有較高的靈敏度，且可通過檢測心肌纖維化和瘢痕來精確量化MR嚴重程度，但由于其價格昂貴以及操作復雜，臨床應用有限［11］。

3.3 二尖瓣重要解剖學特征 采用影像學檢查精確評估二尖瓣重要解剖學特征是制定心力衰竭繼發MR治療策略的重要基礎［8］。如果需要分析心力衰竭繼發MR患者的二尖瓣重要解剖學特征，需要評估如下參數：（1）二尖瓣參數：瓣葉附著情況、反流位置（中央型或者周圍型）、有無瓣葉的鈣化、后葉與瓣環平面的夾角、后葉瓣葉長度、瓣膜面積是否＞4 cm2；（2）LV參數：LV舒張末期內徑、LV收縮末期內徑、LV容積、LVEF、LV不同步性、LV球性指數（LV長軸與LV短軸比值）、乳頭肌距離以及局部室壁運動情況。

4 心力衰竭繼發MR的臨床管理過程和治療決策

4.1 心臟診治團隊的重要性 心力衰竭以多種心血管、心血管外系統并發癥為主要特征，臨床上對心力衰竭患者的管理是復雜的和綜合性的，尤其是心力衰竭繼發MR患者，更具有特殊性。在心血管藥理學、心臟外科學、心血管診療設備、經導管治療方法快速發展的今天，多學科的臨床管理是《聯合聲明》［1］所推薦的（ⅠC類），以期讓每例患者獲得個性化的最佳管理模式、治療秩序和治療時機。

盡管目前沒有強有力的證據支持，但在既往復雜冠心病以及瓣膜性心臟病患者的臨床診治過程中，由心臟診治團隊進行的臨床管理和治療決策可讓心力衰竭患者明顯獲益［8］。心力衰竭心臟診治團隊應該包括心力衰竭專科專家、心血管影像專家、心臟電生理學專家、介入心臟病學專家、具有二尖瓣疾病外科手術經驗的心臟外科專家各1名，并按照相關制度定期規律會診，尤其是在需要討論患者復雜臨床情況、瓣膜解剖學特征或需要制定臨床決策時，更需要團隊的協作。

4.2 規范的臨床藥物治療是基石 藥物治療是HFrEF合并SMR患者的一線治療方案?！堵摵下暶鳌罚?］及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［14］均推薦心力衰竭繼發MR患者在接受外科手術前，首先在心力衰竭專科醫師指導下應用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers，ARB）或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI）、β-受體阻滯劑、鹽皮質激素拮抗劑及利尿劑聯合藥物治療。階梯性的藥物治療應持續數周至數月，并根據患者治療效果和病情嚴重程度而定。大量研究已證明，藥物治療可以改善患者生存結局［10］，甚至可以減輕MR嚴重程度［11-12］。對于心房顫動繼發MR患者，積極轉復竇性心律是首選治療方法，在無法轉復的情況下應積極控制心室率并同時給予上述藥物治療。心力衰竭繼發MR患者藥物治療的時間目前尚無統一標準，COAPT研究［15］要求入選患者接受30 d以上的標準藥物治療，MITRA-FR研究［16］要求入選患者在12個月內至少經過1次標準藥物治療。建議所有心力衰竭繼發MR患者應首先接受1～3個月的標準藥物治療，之后再評估SMR嚴重程度［1］。

癥狀性中度或者重度SMR臨床管理的第一步是對心力衰竭繼發MR患者應用優化的和規范化的指南指導的藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［14］強調神經體液拮抗劑（包括ACEI和ARB、β-受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑）是HFrEF繼發MR患者治療的基石，患者應該逐漸滴定至指南靶劑量或其最大耐受劑量，除非患者有藥物禁忌證或對藥物不耐受。已有研究證實，上述藥物具有改善LV功能不全或抑制心肌重構的作用［14］。此外，另有證據證實，ACEI和β-受體阻滯劑在緩解SMR的同時，可改善LV幾何結構和功能，故應給予心力衰竭繼發MR患者足夠的基礎用藥［17］。

在上述藥物治療基礎上，若患者仍存在心力衰竭癥狀，則需要考慮包括伊伐布雷定在內的藥物優化治療?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》［14］推薦的伊伐布雷定的應用條件包括患者伴有竇性心律且心率＞70次/min或拒絕應用、不耐受β-受體阻滯劑。同時，可將ACEI或ARB更換為沙庫巴曲纈沙坦。PRIME研究對心力衰竭繼發MR患者在標準藥物治療基礎上應用沙庫巴曲纈沙坦進行治療，并隨訪1年，結果顯示，患者EROA及反流量明顯降低，且未發生低血壓或其他不良反應［18］。

對于心力衰竭繼發MR患者，還可采用其他治療，包括：（1）利尿劑、硝酸酯類和肼苯噠嗪可降低患者的LV前、后負荷，并可改善患者臨床癥狀；（2）心房顫動繼發MR患者應口服抗凝劑；（3）其他可選擇的治療方案主要為節律和心率控制（包括導管消融），其均可能改善心力衰竭繼發MR患者的癥狀［1］。

4.3 心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）仍可獲益 心力衰竭患者常見心室不同步，而心室不同步可通過多種機制參與SMR的發生。盡管沒有前瞻性的RCT證據，但有其他研究證實，CRT可明顯抑制重度MR患者QRS波增寬、改善LV整體功能并抑制LV重構，同時也可改善乳頭肌的不同步，最終通過增加二尖瓣閉合能力來抑制瓣葉運動或降低靜息狀態下的二尖瓣附著力，從而緩解SMR［1］。一項大樣本量的RCT證實，CRT植入術可改善心力衰竭繼發MR患者短期預后，但其并不能改善患者遠期預后［19］。

4.4 冠狀動脈血運重建的必要性 心力衰竭患者接受血運重建的獲益已被大量研究證實，但僅有有限的數據證實心力衰竭繼發MR患者接受外科治療與接受藥物治療相比具有較低的心血管不良事件發生率［1］。研究顯示，單純冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）后，50%的患者SMR可獲得改善［1］。目前有關心力衰竭繼發MR患者經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）有效性的數據仍有限，小樣本量的研究觀察到約1/3的患者MR可得到緩解，且患者具有較高的生存率［20］。

4.5 外科手術治療的指征和時機 二尖瓣環成形術是最常用的外科治療MR的方法，其短期內可減輕MR嚴重程度、改善癥狀，且可逆轉LV重構［21］?！?017 ESC/EACTS瓣膜性心臟病管理指南》［21］推薦了外科手術治療SMR的指征，包括：（1）重度SMR且LVEF＞30%，擬行CABG（ⅠC）；（2）癥狀性SMR和LVEF＜30%，并且有心肌活力或血運重建指征的證據（Ⅱa C）；（3）癥狀性重度SMR且LVEF＞30%，但不適合進行血運重建（Ⅱb C）。然而，在制定指南時，很多證實經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVR）能夠使患者得到更大潛在獲益的有力證據尚未發表［21］，同時，目前支持外科手術治療SMR的證據仍十分有限。因此，心力衰竭繼發MR患者接受外科手術需要慎重考慮。那么，在心力衰竭繼發MR患者缺乏有效的外科治療的情況下，新聯合型修補技術與瓣環亞結構的重建術（乳頭肌復位）可能是緩解心力衰竭繼發MR病情更有效的方法。

因此，在真實世界的臨床實踐中，由于單純瓣膜外科手術具有較高的操作風險且臨床獲益不確切，其在治療心力衰竭繼發MR方面很少應用。此外，在晚期心力衰竭繼發MR患者的治療上，心臟移植術或左心輔助裝置（作為最終的治療方法或移植過渡期的應用）可能具有較好效果。

4.6 新技術的應用 TMVR是一個飛速發展的領域，手術方式和器械日新月異，其中經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter mitral edge to edge repair，TEER）在原發性MR中的安全性和有效性已獲得足夠的證據支持，且比外科手術更具有優勢［5，22-23］。然而，TEER在心力衰竭繼發MR患者中的應用仍處于探索和穩步推進階段?！?017 ESC/EACTS瓣膜性心臟病管理指南》［21］推薦對于接受優化藥物治療后仍有癥狀的、LV功能受損的心力衰竭繼發MR患者進行TEER（Ⅱb C），但是證據級別和推薦度均不夠高。盡管近年來關于TEER治療心力衰竭繼發MR效果研究的結果不盡一致，但近年來已有RCT部分證實了經導管介入治療在心力衰竭繼發MR患者中的應用價值［21］。一項納入＞100 000例患者的研究顯示，經導管二尖瓣鉗夾術已成為歐洲心力衰竭繼發MR患者的一線介入治療選擇［22］。研究發現，TEER后心力衰竭繼發MR患者的NYHA分級改善，6 min步行距離延長，LV重構逆轉，存活率提高；同時指出，晚期心力衰竭（NYHA分級為Ⅳ級）、LVEF嚴重降低（＜30%）、EROA極高（＞70 mm2）、NT-proBNP極高（＞10 000 ng/L）、明顯的右心室功能不全（三尖瓣環平面收縮期偏移＜15 mm）、嚴重的肺動脈高壓或三尖瓣反流以及重要合并癥（如明顯的腎功能不全）是患者預后不良的預測因素［24-26］。

評價經導管二尖瓣鉗夾術治療心力衰竭繼發MR效果的臨床研究主要有3個，其結論不一致，其中來自法國和美國/加拿大的兩項RCT評估了經導管二尖瓣鉗夾術治療優化藥物治療后有癥狀的心力衰竭繼發中重度MR患者的安全性和有效性［27-28］，而另外一項RESHAPE-HF2研究正在進行中，尚未揭盲［1，28］。MITRA-FR研究［16］中，心力衰竭繼發MR患者被隨機分配接受經導管二尖瓣鉗夾術+GDMT或單純GDMT，結果顯示：與單純GDMT相比，經導管二尖瓣鉗夾術+GDMT對患者12個月全因死亡率或因心力衰竭住院的主要終點事件沒有影響〔HR=1.16，95%CI（0.73，1.84）〕，并未給心功能狀態、6 min步行距離、生活質量或LV舒張末期容積帶來額外的獲益。而在COAPT研究［15］中，受試者隨機接受經導管二尖瓣鉗夾術+優化GDMT與單純優化GDMT，結果顯示：經導管二尖瓣鉗夾術+優化GDMT明顯降低了主要終點事件發生率〔因心力衰竭住院率分別為35.8%和67.9%；HR=0.53，95%CI（0.40，0.70），P＜0.001〕，同時也降低了次要終點事件發生率。雖然這兩項試驗在研究設計上相似，但二者之間的患者選擇、藥物治療方法、超聲評價標準、技術因素（手術操作、影像學操作技術）差異可能導致了不同的結果［1］。正在進行的RESHAPE-HF2研究［1，28］將650例心力衰竭繼發中重度MR（EROA＞30 mm2）患者隨機分為經導管二尖瓣鉗夾術+GDMT組或單純GDMT組，主要終點為心血管死亡或因復發性心力衰竭住院治療，結果預計在2022年底揭曉。這些研究和未來研究的結果加上正在進行的對MITRA-FR、COAPT研究數據庫的分析，最終將確定經導管二尖瓣鉗夾術的安全性，從而為臨床醫生能夠在正確的時機為患者選擇正確的治療方案提供依據［24］。

4.7 臨終關懷是對患者的倫理和人文診療 對于預期在癥狀或生活質量改善方面獲益甚微的心力衰竭繼發MR患者，應避免昂貴、高風險和最終可能無效的治療，如心臟外疾病、嚴重右心室損傷或肺部疾病、神經或肌肉骨骼疾病導致的活動能力受損或晚期癡呆導致患者預期壽命非常短（＜1年），應為其提供?？乒孟⒅委熀团R終關懷。

5 小結

SMR與心力衰竭患者的不良預后獨立相關，目前臨床對SMR的及時評估和管理仍然不夠理想；依據大量強有力的診斷標準開展及時的多學科評估、選擇基于循證醫學證據的治療方案將明顯增加心力衰竭繼發MR患者的臨床獲益。除了臨床評估、影像學評價以及GDMT外，介入治療亦是心力衰竭繼發MR的前沿治療手段。在臨床實踐中，應及時將心力衰竭繼發MR患者轉診至心臟診治團隊進行評估和管理，并全面優化和調整藥物治療方案，必要時可根據指南建議輔以CRT，而且應進行長期隨訪。此外，臨床上應結合藥理學、電生理檢查和經導管介入治療的優缺點，從而采取最佳治療方案。心力衰竭繼發MR的臨床診治流程見圖1［1］。

圖1 心力衰竭繼發MR的臨床診治流程Figure 1 Clinical diagnosis and treatment process of MR secondary to heart failure

作者貢獻：卞士柱進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；丁小涵、徐御政進行文獻/資料收集；丁小涵進行文獻/資料整理，撰寫論文；丁小涵、卞士柱進行論文的修訂。

本文無利益沖突。