甲狀腺功能正常的原發性高血壓患者甲狀腺激素水平與非酒精性脂肪性肝病的關系研究

唐榮杰，趙偉，楊珊珊，楊芳，孫鋒，廉秋芳

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性密切相關的代謝性多系統疾病，被認為是代謝綜合征在肝臟的表現形式［1-2］。近年來，隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，NAFLD患病率大幅上升，至2018年已高達32.9%，現已成為中國慢性肝病的主要原因［3］。高血壓作為不良心血管事件的危險因素，常與其他疾病共存。報道顯示，約有49.5%的原發性高血壓（essential hypertension，EH）患者合并NAFLD，且NAFLD患者高血壓發生率明顯高于普通人群［4］。甲狀腺激素是維持脂肪代謝穩態的關鍵調節因子，研究顯示，甲狀腺功能減退患者NAFLD發生風險較健康受試者增加1.24倍，而補充選擇性甲狀腺激素β受體（thyroid hormone receptor β，THR-β）激動劑可有效降低甲狀腺功能減退患者血脂異常、NAFLD發生率［5］。另外，有學者在甲狀腺功能正常的老年人、2型糖尿病患者中研究發現，甲狀腺激素水平與NAFLD明顯相關［6-7］。然而，目前關于甲狀腺功能正常的高血壓患者甲狀腺激素水平與NAFLD的關系研究甚少。基于此，本研究回顧性分析395例住院患者的臨床資料，旨在探討甲狀腺功能正常的EH患者甲狀腺激素水平與NAFLD的關系，以期為臨床預防和早期治療EH合并NAFLD提供依據。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［8］中EH的診斷標準：①在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量的診室收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg；②既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥，血壓雖然＜140/90 mm Hg，仍應診斷為高血壓。（3）促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）水平正常（TSH參考范圍為0.27～4.20 mU/L，FT3參考范圍為3.1～6.8 pmol/L，FT4參考范圍為12.0～22.0 pmol/L）。排除標準：（1）繼發性高血壓者；（2）伴有糖尿病者；（3）有飲酒史或現在飲酒且累計乙醇攝入量男性≥20 g/d、女性≥10 g/d者；（4）近期應用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素及其他影響血脂代謝的藥物者；（5）伴有病毒性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性及其他因素引起的肝損傷者；（6）既往有甲狀腺功能異常病史（如甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退）、甲狀腺手術史、甲狀腺激素替代治療史者；（7）有嚴重器質性心臟病、心功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤病史者；（8）妊娠期婦女；（9）臨床資料不完整者。

1.2 研究對象 回顧性選取2019年在延安大學咸陽醫院心血管內科住院的甲狀腺功能正常的EH患者395例，其中男224例〔平均年齡（46.8±10.8）歲〕，女171例〔平均年齡（54.0±10.2）歲〕。根據患者是否發生NAFLD，將其分為NAFLD組（n=185）和非NAFLD組（n=210）。NAFLD的診斷參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［1］中的診斷標準：（1）臨床診斷標準：①無長期飲酒習慣；②排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、肝豆狀核變性、藥物性肝病、全胃腸外營養等可導致脂肪肝的特定性疾病；③出現不明原因的血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平和/或天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）水平持續升高半年以上。（2）肝臟超聲檢查符合以下3項中的2項即可確診為NAFLD：①肝臟前場回聲增強（“明亮肝”）；②肝臟遠場回聲衰減；③肝內管道結構顯示不清楚。本研究經延安大學咸陽醫院醫學倫理委員會審核批準（審批號：YDXY-KY-2022-003）。

1.3 資料收集 收集患者臨床資料，包括一般資料（年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI）、實驗室檢查指標〔總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、ALT、AST、γ-GT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平及甲狀腺激素（TSH、FT3、FT4）水平〕。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料經正態性、方差齊性檢驗后，符合正態分布的以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 NAFLD組患者年齡小于非NAFLD組，BMI及TG、SUA、FPG、ALT、AST、γ-GT、TSH、FT3水平高于非NAFLD組，HDL-C水平低于非NAFLD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、收縮壓、舒張壓及TC、LDL-C、Scr、ALP、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以甲狀腺功能正常的EH患者是否發生NAFLD為因變量（賦值：是=1，否=0），以年齡、BMI及TG、HDL-C、SUA、FPG、ALT、AST、γ-GT、TSH、FT3水平為自變量（實測值），進行多因素Logistic回歸分析（自變量的剔除標準為α=0.10，入選標準為α=0.05），結果顯示，BMI及TG、SUA、ALT、AST、TSH水平是甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of NAFLD in EH patients with normal thyroid function

3 討論

NAFLD是脂肪在肝臟細胞過度蓄積，并且排除大量飲酒或其他因素導致脂肪變性的病理綜合征，組織學表現為肝臟脂質浸潤超過5%，脂肪浸潤伴發炎癥以及肝細胞氣球樣變性、纖維化形成并最終導致肝硬化［9］。2020年，國際脂肪肝專家小組已將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），以強調代謝因素在肝臟疾病中的作用［10］。代謝性激素——甲狀腺激素可以增加脂肪酶活性，減少肝臟脂質沉積，對細胞代謝和能量平衡至關重要。一項薈萃分析顯示，甲狀腺功能減退與NAFLD發生呈正相關［11］。近來也有文獻報道，甲狀腺功能正常人群的甲狀腺激素水平與NAFLD有明確的相關性［12］。而心血管疾病作為NAFLD患者死亡的主要原因，日益受到學者關注，有研究發現，NAFLD是韓國成年健康男性發生高血壓的獨立危險因素，且高血壓發生率與NAFLD嚴重程度相關（OR=1.18）［13］。因此，探討甲狀腺功能正常的EH患者甲狀腺激素水平與NAFLD關系對心血管疾病及NAFLD的防治有重要意義。

TSH由垂體釋放，其與受體結合可作用于甲狀腺，在甲狀腺功能和發育中有重要作用，同時可以作用于肝臟和脂肪細胞，產生不同的生物學效應。本研究結果顯示，NAFLD組患者TSH水平高于非NAFLD組，進一步行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，TSH水平升高是甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD的危險因素。CHUNG等［14］對1 614例甲狀腺功能正常的受試者研究發現，TSH水平升高和NAFLD的發生有關；TAN等［15］研究發現，正常范圍內血清TSH水平較高會增加NAFLD的發生風險，本研究結果與之相似。而另一項針對6 462例甲狀腺功能正常的中老年人群的前瞻性研究顯示，TSH水平越高，NAFLD發病率越低，本研究結果與之不同，分析原因為NAFLD的診斷標準及納入的混雜因素不同，這可能導致研究結論存在差異，然而，這些結果仍提示正常范圍內TSH水平變化與NAFLD密切相關，應早期關注這一指標。目前TSH水平影響NAFLD發生發展的具體機制尚不清楚，筆者推測可能涉及以下機制：（1）TSH作用于TSH受體，通過環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）途徑增加肝臟固醇調節元件結合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）活性，導致肝臟細胞中TG的積累［16］。（2）TSH呈劑量依賴性地抑制成熟脂肪細胞中脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）mRNA的表達，進而抑制脂肪分解［17］。（3）TSH刺激肝臟細胞產生外泌體，進而影響細胞代謝、信號轉導和凋亡等過程，這可能參與了NAFLD的發生發展［18］。

關于FT3水平與NAFLD的關系，有報道稱，甲狀腺功能正常的NAFLD患者FT3水平與肝臟脂肪變性的嚴重程度和肝臟纖維化程度呈正相關［19］。本研究結果顯示，NAFLD組患者FT3水平高于非NAFLD組，然而多因素Logistic回歸分析并未發現FT3水平是甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD的影響因素，這與LIU等［20］對1 773例甲狀腺功能正常的體檢者開展的一項橫斷面研究結果一致。而另有研究發現，在調整其他代謝參數后，住院2型糖尿病患者FT3水平與NAFLD獨立相關，且隨著FT3水平的升高，NAFLD發生率逐漸增高［21］。但本研究排除了患有糖尿病的患者，這可能是導致本研究結果與之存在差異的原因。

此外，本研究多因素Logistic回歸分析還顯示，BMI及TG、SUA、ALT、AST水平是甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD的影響因素，與既往研究結果［22-23］一致，其指出肥胖以及高尿酸血癥均是NAFLD的獨立危險因素。ALT、AST主要存在于肝臟細胞內，其水平升高提示肝細胞受損，肝臟功能降低，因此，對于NAFLD高危人群應同時重點監測ALT、AST水平。

綜上所述，發生NAFLD的甲狀腺功能正常的EH患者TSH、FT3水平較未發生NAFLD的患者高，且TSH水平升高是甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD的危險因素，而FT3、FT4水平可能與甲狀腺功能正常的EH患者發生NAFLD無關。因此，在臨床上對于甲狀腺功能正常的EH患者，即使其TSH水平處于參考范圍，仍需要考慮合并NAFLD的可能。然而，本研究仍存在一定局限性：首先，本研究為小樣本量的回顧性研究，無法得出TSH水平和NAFLD之間的因果關聯，需要進行大樣本量的前瞻性研究進一步明確；其次，超聲檢查的靈敏度較差，只有超過33%的肝臟細胞發生脂肪變性時才能識別病變，且診斷結果容易受診斷者的主觀影響；此外，本研究對象為住院EH患者，代表性有限，不宜將結論推廣到整個高血壓患者中。

作者貢獻：唐榮杰進行文章的構思與設計、結果的分析與解釋，撰寫論文；趙偉、楊珊珊進行數據收集；孫鋒進行數據整理、統計學分析；唐榮杰、廉秋芳進行論文的修訂；楊芳負責文章的質量控制及審校；廉秋芳對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。