原發(fā)性腦出血患者腦微出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型構(gòu)建與驗(yàn)證

王君，周莉莉，羅書引

原發(fā)性（非創(chuàng)傷性）腦出血是一種由腦血管破裂引起的破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是第二大卒中亞型（其發(fā)生率為10%～15%），具有發(fā)病急、早期病情不穩(wěn)定等特點(diǎn)［1-2］。腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）作為腦出血的預(yù)測因素，在腦出血患者中其發(fā)生率為50%～80%，主要特征是微小血管中的輕微出血［3-4］。但CMBs患者臨床癥狀和體征不明顯，容易被漏診或誤診。因此，分析原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對(duì)于疾病的預(yù)防和治療具有重要的臨床意義。迄今為止，列線圖模型已被廣泛用于預(yù)測各種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］，具有較高的準(zhǔn)確性。本研究旨在構(gòu)建原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，并驗(yàn)證其有效性，以期指導(dǎo)臨床工作。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

腦出血在各類腦血管疾病中的致死率和致殘率均最高，且目前發(fā)病率也逐年上升。研究表明，腦微出血是腦出血復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此探討影響腦出血患者發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素非常必要。目前針對(duì)原發(fā)性腦出血患者發(fā)生腦微出血危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究較少，大多集中在缺血性腦卒中患者。因此，本研究探討原發(fā)性腦出血患者發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建和驗(yàn)證原發(fā)性腦出血患者腦微出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，這對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員制定針對(duì)性的個(gè)體化措施以預(yù)防腦出血患者發(fā)生腦微出血具有一定指導(dǎo)意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年6月至2021年6月淮安市第二人民醫(yī)院收治的原發(fā)性腦出血患者140例為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生CMBs將其分為CMBs組（46例）和無CMBs組（94例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國腦出血診治指南（2014）》［6］中原發(fā)性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）入院后7 d內(nèi)進(jìn)行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、T1加權(quán)成像（T1 weighted image，T1W1）、T2加權(quán)成像（T2 weighted image，T2W1）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）檢查，并根據(jù)以上檢查結(jié)果判斷是否發(fā)生CMBs［4］；（3）發(fā)病后24 h內(nèi)完成與本研究相關(guān)的血液檢查；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有原發(fā)性或繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤、創(chuàng)傷性出血、血管畸形等繼發(fā)性腦出血者；（2）有血液病史者；（3）有開顱手術(shù)史者；（4）有認(rèn)知障礙或意識(shí)障礙者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，且經(jīng)淮安市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括一般資料〔性別、年齡、吸煙史、飲酒史、抗凝藥物使用史、抗血小板藥物使用史、既往史（糖尿病、高血壓、冠心病、腦出血、腦梗死史）、腦出血部位（根據(jù)首次發(fā)病后的CT檢查結(jié)果分為基底核、丘腦、腦干、小腦、腦室、腦葉出血）〕、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、血肌酐〕。患者入院后于治療前采集其空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑20 cm），取上清液，分裝至1.5 ml EP管中，置于-80 ℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測hs-CRP，采用全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測WBC、血小板計(jì)數(shù)，采用氰化高鐵法檢測血紅蛋白，采用免疫比濁法檢測白蛋白、血肌酐，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測TG、LDL-C、空腹血糖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素；基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，采用R 3.6.3軟件及rms程序包構(gòu)建原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型；繪制ROC曲線以評(píng)估該列線圖模型對(duì)原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的區(qū)分度；采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估該列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的一致性，并繪制校準(zhǔn)曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別和有吸煙史、飲酒史、抗凝藥物使用史、抗血小板藥物使用史、糖尿病史、冠心病史、腦梗死史者占比及腦出血部位、WBC、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、TG、LDL-C、空腹血糖、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CMBs組年齡大于無CMBs組，有高血壓史、腦出血史者占比及hs-CRP、白蛋白高于無CMBs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs影響因素的多因素Logistic回歸分析 以原發(fā)性腦出血患者是否發(fā)生CMBs為因變量（賦值：否=0，是=1），以年齡（實(shí)測值）、高血壓史（賦值：無=0，有=1）、腦出血史（賦值：無=0，有=1）、hs-CRP（實(shí)測值）、白蛋白（實(shí)測值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓史、腦出血史、hs-CRP、白蛋白是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CMBs in patients with primary intracerebral hemorrhage

2.3 原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的構(gòu)建 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，將年齡、高血壓史、腦出血史、hs-CRP、白蛋白引入R 3.6.3軟件，建立原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型：年齡每增加15歲，相應(yīng)得分增加5.1分；有高血壓史為29.8分；有腦出血史為45.0分；hs-CRP每增加1 mg/L，相應(yīng)得分增加10.9分；白蛋白每增加15 g/L，相應(yīng)得分增加12.1分，見圖1。

圖1 原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of CMBs in patients with primary cerebral hemorrhage

2.4 原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的驗(yàn)證 ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的曲線下面積為0.798〔95%CI（0.717，0.879）〕，見圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生率與原發(fā)性腦出血患者CMBs實(shí)際發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.247，P=0.510），見圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的ROC曲線Figure 2 ROC curve of nomogram model for predicting CMBs in patients with primary intracerebral hemorrhage

圖3 列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of nomogram model for predicting CMBs in patients with primary intracerebral hemorrhage

3 討論

腦出血是自發(fā)性顱內(nèi)出血的一種最常見的類型，也是最嚴(yán)重和最難治療的卒中類型［7］。約80%的患者沒有明顯的發(fā)病原因，其被稱為原發(fā)性腦出血［8］。研究表明，原發(fā)性腦出血患者中CMBs的發(fā)生率高達(dá)60%，且腦出血的發(fā)生和復(fù)發(fā)與CMBs密切相關(guān)［9］。因此，探討影響CMBs發(fā)生的原因可能有助于減少腦出血的發(fā)生。

既往研究表明，年齡是CMBs發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年人群中CMBs的檢出率隨著年齡的增長而逐漸升高［10］。本研究結(jié)果顯示，CMBs組年齡大于無CMBs組，且年齡是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素，表明年齡與原發(fā)性腦出血患者CMBs的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，年齡越大，原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的概率也越大。高血壓的病理特點(diǎn)是體循環(huán)動(dòng)脈壓增高，其好發(fā)于中老年人，是導(dǎo)致CMBs的主要原因之一［11］。研究表明，高血壓是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。本研究結(jié)果顯示，CMBs組有高血壓史者占比高于無CMBs組，且高血壓史是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素，分析原因可能是長期高血壓可導(dǎo)致腦小血管破裂，血液外滲，造成CMBs。CMBs可發(fā)生于無腦血管疾病的健康老年人，但有研究表明，CMBs更容易發(fā)生于患有腦微血管疾病（如動(dòng)脈硬化、血管纖維透明變性或腦淀粉樣血管病）的患者［13］。本研究結(jié)果顯示，CMBs組有腦出血史者占比高于無CMBs組，且腦出血史是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素，與上述研究結(jié)果［13］一致。hs-CRP是機(jī)體發(fā)生非特異性感染時(shí)分泌的蛋白，可作為機(jī)體發(fā)生感染的敏感指標(biāo)［14］。研究表明，腦出血的發(fā)生發(fā)展與持續(xù)性炎癥反應(yīng)有關(guān)，hs-CRP在急性腦出血患者血清中表達(dá)升高［15］。此外，hs-CRP還可作用于CMBs患者體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，促使其分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致血管內(nèi)皮組織受損［16］。本研究結(jié)果顯示，CMBs組hs-CRP高于無CMBs組，且hs-CRP是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素。血清白蛋白是人體中一種豐富的蛋白質(zhì)，具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和抗凝的作用，與多種心血管疾病如卒中、冠心病、心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［17］。研究顯示，低蛋白血癥是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素［18］。本研究結(jié)果顯示，CMBs組白蛋白高于無CMBs組，且白蛋白是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的影響因素，與既往研究結(jié)果［18］不同，分析原因可能為本研究納入樣本量較小，結(jié)果可能存在一定偏倚，需要進(jìn)一步探討。此外，白蛋白與CMBs的具體作用機(jī)制和關(guān)系亦有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，將年齡、高血壓史、腦出血史、hs-CRP、白蛋白引入R 3.6.3軟件，建立了原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，這有利于醫(yī)護(hù)人員更為直觀地分析各危險(xiǎn)因素對(duì)原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響權(quán)重。同時(shí)提示醫(yī)護(hù)人員可嚴(yán)格對(duì)以上危險(xiǎn)因素進(jìn)行一一排查，從而篩選高風(fēng)險(xiǎn)患者并進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防，必要時(shí)可適當(dāng)調(diào)整患者的治療方案，以降低CMBs發(fā)生率。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的曲線下面積為0.798〔95%CI（0.717，0.879）〕；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生率與原發(fā)性腦出血患者CMBs實(shí)際發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示該列線圖模型對(duì)原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs有一定預(yù)測價(jià)值和較好的準(zhǔn)確性，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，年齡增長、高血壓史、腦出血史、hs-CRP升高、白蛋白升高是原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs的危險(xiǎn)因素，基于上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建的原發(fā)性腦出血患者CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，對(duì)原發(fā)性腦出血患者發(fā)生CMBs具有一定預(yù)測價(jià)值和較好的準(zhǔn)確性，可為臨床醫(yī)護(hù)人員制定針對(duì)性的個(gè)體化防治措施提供指導(dǎo)。但本研究樣本量較小，且納入的影響因素較少，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、增加影響因素?cái)?shù)量進(jìn)行深入研究。

作者貢獻(xiàn)：王君進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王君、羅書引進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王君、周莉莉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理。

本文無利益沖突。