深圳市大氣污染物與肺源性膿毒癥關系的時間分層病例交叉研究

陳璟，史菲

膿毒癥通常由宿主對感染的反應失調引起［1］，患者起病急、臨床癥狀重、病情兇險，其病因較為復雜，感染可源于全身多個部位。呼吸道是人體抵御病原菌的第一道防線，故肺部感染已成為引發膿毒癥的主要感染源之一（約占50%以上）［2-3］，且肺源性膿毒癥已成為全球高發病率和高死亡率的主要病因［4］。因此，如何預防或延緩肺源性膿毒癥的發生、發展是亟待解決的臨床問題。研究顯示，每年全球約有900萬人的死亡與大氣污染物暴露有關，大氣污染物暴露已成為全球疾病和過早死亡的最主要環境原因［5］。目前認為，空氣顆粒物（particulate matter，PM）、臭氧（ozone，O3）、二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）、二氧化硫（sulfur dioxide，SO2）和一氧化碳（carbon monoxide，CO）是五大重要的大氣污染物［6］。PM等各種大氣污染物可刺激肺內多種炎癥因子及促炎遞質的釋放，引起器官炎癥及氧化應激，導致氣道發生短期損傷及肺功能降低［7-8］。同時，各種病原體還可附著在大氣污染物表面，增強病原體的播散能力，故大氣污染物暴露可能與肺源性膿毒癥的發生密切相關。因不同地域大氣污染物暴露存在各自的特征，明確地區性大氣污染物對疾病的影響，將有助于為該區域疾病防治提供新的線索和理論依據。本研究旨在分析深圳市大氣污染物與肺源性膿毒癥的關系，以期為制定肺源性膿毒癥的防控措施提供可靠的循證醫學證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為時間分層病例交叉研究。選取2018—2020年深圳市人民醫院收治的肺源性膿毒癥患者336例為研究對象。納入標準：（1）符合2016年膿毒癥3.0的診斷標準［9］；（2）原發感染部位為肺部；（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）晚期惡性腫瘤患者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）入院時即為不可逆的終末期患者；（4）長期臥床或長期居家治療的患者；（5）發病前1周內未在深圳市區居住的患者。本研究已通過深圳市人民醫院倫理委員會審批（編號：LLKT-201705001）。

1.2 資料收集

1.2.1 患者臨床資料 收集患者住院日期、性別、年齡、吸煙史、合并癥（糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、慢性呼吸系統疾病、慢性腎臟病、慢性肝病、腦血管病）、住院時間、28 d病死情況。

1.2.2 大氣污染物及氣象資料 大氣污染物及氣象資料源自深圳市氣象資料核心數據庫，獲取每例患者發病當天（住院當天）（記為Lag0）及發病前第1～7天（滯后1～7 d，記為Lag1～Lag7）的深圳市區大氣污染物（PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO、O3）濃度，并換算為統一計算單位（μg/m3或mg/m3）；整理2018-01-01至2020-12-31深圳市區日均大氣污染物濃度、氣象資料（溫度、相對濕度）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布以（±s）表示，不符合正態分布以M（P25，P75）表示；計數資料以相對數表示；兩變量間的相關性分析采用Spearman秩相關分析，r|s|＞0.8表示兩指標間存在強相關關系，r|s|≤0.8表示兩指標間存在弱相關關系［10-11］；肺源性膿毒癥影響因素分析采用單因素、多因素條件Logistic回歸分析，并根據OR值最大原則確定大氣污染物的最佳滯后期。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺源性膿毒癥患者的臨床資料 336例患者中，男213例（63.4%），女123例（36.6%）；年齡19～99歲，平均（70.7±17.1）歲；有吸煙史88例（26.2%）；合并癥：糖尿病129例（38.4%），高血壓162例（48.2%），冠狀動脈疾病62例（18.5%），慢性呼吸系統疾病90例（26.8%），慢性腎臟病18例（5.4%），慢性肝病18例（5.4%），腦血管病82例（24.4%）；住院時間12（8，19）d；28 d病死率為20.2%（68/336）。

2.2 大氣污染物與氣象資料的相關性 2018-01-01至2020-12-31深圳市區日均PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO、O3分別為12.29（6.66，108.70）μg/m3、15.44（9.32，22.91）μg/m3、19.82（11.97，32.35）μg/m3、7.15（0.74，17.20）μg/m3、11.43（6.84，75.77）μg/m3、0.80（0.50，7.62）mg/m3、24.72（5.20，59.32）μg/m3，日均溫度為24.80（20.58，28.35）℃，日均相對濕度為77.92%（70.40%，83.46%）。Spearman秩相關分析結果顯示，日均PM2.5與日均PM1呈強正相關，日均PM10與日均PM1、PM2.5呈強正相關，日均NO2與日均PM1、PM2.5、PM10呈弱正相關，日均SO2與日均PM1、PM2.5、PM10、NO2呈弱正相關，日均CO與日均PM1、PM2.5、NO2呈弱正相關，日均O3與日均PM1、PM2.5、PM10、SO2呈弱正相關，日均O3與日均NO2呈弱負相關，日均溫度與日均PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2呈弱負相關，日均相對濕度與日均PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2、O3呈弱負相關，日均相對濕度與日均CO、溫度呈弱正相關（P＜0.05），見表1。

表1 大氣污染物及氣象資料的相關性（rs值）Table 1 Correlation between air pollutants and meteorological data

2.3 肺源性膿毒癥影響因素的單因素條件Logistic回歸分析 分別以不同時間PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO、O3為自變量（實測值），肺源性膿毒癥為因變量（賦值：是=1，否=0），以日均溫度、相對濕度為協變量，進行單因素條件Logistic回歸分析，結果顯示，Lag6時PM1〔OR=1.742，95%CI（1.120，2.710），P=0.014〕及Lag4、Lag5、Lag6時O3〔OR=1.815，95%CI（1.135，2.903），P=0.013；OR=1.769，95%CI（1.094，2.862），P=0.006；OR=2.090，95%CI（1.258，3.475），P=0.004〕是肺源性膿毒癥的影響因素，且滯后6 d是PM1、O3的最佳滯后期。

2.4 肺源性膿毒癥影響因素的多因素條件Logistic回歸分析 以Lag6時PM1、PM2.5、PM10為自變量（實測值），肺源性膿毒癥為因變量（賦值：是=1，否=0），以日均溫度、相對濕度為協變量，進行多因素條件Logistic回歸分析，結果顯示，在分別控制了PM2.5、PM10的影響后，PM1對肺源性膿毒癥發病的影響有所減弱（P＜0.05），見表2。

表2 肺源性膿毒癥影響因素的多因素條件Logistic回歸分析Table 2 Multivariate conditional Logistic regression analysis of influencing factors of pulmonary sepsis

3 討論

肺源性膿毒癥是膿毒癥中最為常見、致殘致死率較高的亞型。研究表明，大氣顆粒物暴露可使患者罹患肺部感染，嚴重時存在死亡風險［12-14］，但肺源性膿毒癥患者發病與大氣污染物之間的關系尚未見臨床報道。深圳市是中國南部的海濱城市，瀕臨南海和太平洋，受南亞熱帶海洋季風氣候影響，長夏短冬、日照充足，常年氣候溫和、雨量充沛，并常呈現晝熱夜涼、冷熱次序更替的特征，盡管深圳市的空氣質量指數在全國范圍內相對良好，但因其城市化水平高、全年部分時期存在個別大氣污染物超標情況，仍有較多患者因肺源性膿毒癥入院。對此，本研究采用時間分層病例交叉研究方法分析深圳市大氣污染物與肺源性膿毒癥的關系。時間分層病例交叉研究即通過比較同一患者在發病時（病例期）的大氣污染物暴露情況和未發病時（對照期）的大氣污染物暴露情況，研究大氣污染物暴露和疾病發生的關聯性。自身配對的病例對照研究能有效控制一些短期內相對固定的混雜因素，如吸煙、飲食、遺傳、生活條件、經濟等個體因素。同時，通過病例期與對照期的匹配以進一步控制時間趨勢、季節性、短期自相關性等與時間有關的因素，減少基礎疾病等對數據分析結果的干擾。

PM是大氣中各種具有不同化學組分的顆粒狀物質的混合體，其主要來源為工廠灰塵、汽車尾氣、煤炭/麥秸燃燒等。PM的直徑越小，其表面積越大，可攜帶、吸收的有毒物質也越多，如重金屬、有機化合物和黑炭等，從而明顯增加患病風險，其中PM1指空氣中直徑≤1.0 μm的顆粒物［6］。PM被人體吸入后沉積在呼吸道、肺泡等部位并通過肺部進入血液，從而引發各種疾病［15］。一項關于2014—2017年深圳市呼吸系統疾病死亡的病例研究發現，PM1濃度升高可引起呼吸系統疾病死亡率增加，其最佳滯后時間為Lag3［16］。另一項關于2015—2016年深圳市的研究顯示，PM1濃度增高可明顯增加患者因肺炎及慢性阻塞性肺疾病入院的風險［17］。本研究Spearman秩相關分析結果顯示，日均PM2.5與日均PM1呈強正相關，日均PM10與日均PM1、PM2.5呈強正相關；單因素條件Logistic回歸分析結果顯示，Lag6時PM1是肺源性膿毒癥的影響因素，且滯后6 d是PM1的最佳滯后期；多因素條件Logistic回歸分析結果顯示，在分別控制了PM2.5、PM10的影響后，PM1對肺源性膿毒癥發病的影響有所減弱；與上述研究結果相似，提示滯后6 d PM1對肺源性膿毒癥發病的影響最大，且PM2.5、PM10可使其對肺源性膿毒癥發病的影響減弱。

O3是二次大氣污染物，是由車輛和工業排放的氮氧化物與陽光發生光化學反應后形成的光化學煙霧。作為一種強力氧化劑，O3可通過多種機制誘導氣道內巨噬細胞、上皮細胞等產生各種促炎遞質，通過形成自由基、脂質過氧化物及使酶活性喪失、膜通透性發生改變，引起肺部炎癥、氧化應激，導致呼吸道短期損傷及肺功能降低［7-8］。日本西部城市的一項研究表明，短期O3暴露將增加兒童呼吸道疾病癥狀［18］。中國的一線流調研究也表明，1990—2013年大氣O3污染導致中國不同省份慢性阻塞性肺疾病發病率增高，造成了較大的健康和經濟損失［19］。本研究單因素條件Logistic回歸分析結果顯示，Lag4、Lag5、Lag6時O3是肺源性膿毒癥的影響因素，且滯后6 d是O3的最佳滯后期。由此可知，O3短期暴露即可對肺源性膿毒癥發病產生重要影響，需進行積極預防和關注。

綜上所述，深圳市大氣污染物中的PM1及O3升高可導致肺源性膿毒癥發病風險升高，且滯后6 d是其最佳滯后期，此外，PM2.5、PM10可使PM1對肺源性膿毒癥發病的影響減弱。然而，本研究尚存在一定局限性：本研究為單中心臨床研究，樣本量較小、研究持續時間有限，可能存在結果偏倚，需要更大規模的研究驗證本結論。另外，本研究僅采用回顧性研究方法研究了大氣污染物暴露與肺源性膿毒癥發病之間的相關性，未能深入探討大氣污染物濃度對肺源性膿毒癥患者體內炎癥水平的影響及其作用機制。此外，由于研究時間及方法受限，并未分析高濃度大氣污染物是否導致患者感染某種類別病菌的概率增加、不同基礎疾病或吸煙狀況的患者罹患肺源性膿毒癥的風險增加。因此，下一步將開展多中心臨床研究、擴大樣本量、并對不同基礎疾病的亞組患者開展相關基礎研究，以期獲得更加準確的結論。

作者貢獻：陳璟進行文章的構思與設計，文獻/資料的收集、整理，統計學處理，撰寫論文；史菲進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；陳璟、史菲進行論文的修訂。

本文無利益沖突。