重復經顱磁刺激治療腦卒中后下肢運動功能障礙療效的Meta分析

胡填，王陶陶，古劍雄，向云

腦卒中是我國第三位死亡原因，也是2019年我國傷殘調整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）的首要原因［1］。下肢運動功能障礙是腦卒中后常見的致殘原因之一，嚴重影響患者獨立行走能力和日常生活活動［2］。因此，對于腦卒中患者而言，恢復步行能力是必要和迫切的，同時，如何提高腦卒中患者下肢運動功能、改善步行能力一直是臨床研究熱點。在眾多康復治療手段中，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種新興的非侵入性腦刺激技術，其應用于腦卒中后運動功能障礙的理論是基于腦卒中后大腦半球間興奮性失衡［3］。rTMS可作用于大腦運動皮質M1區而改善腦卒中后上肢運動功能障礙已經被證實［4］，但其能否改善腦卒中后下肢運動功能障礙仍存在爭議，眾多研究因方法學等原因導致治療效果存在差異，其有效性仍需進一步驗證［5-6］。因此，本研究全面檢索rTMS治療腦卒中后下肢運動功能障礙的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），并進行Meta分析，以期為rTMS治療腦卒中后下肢運動功能障礙提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：RCT，語種僅限于中文和英文。（2）研究對象：①經顱腦CT或MRI證實為腦卒中，腦卒中后遺留下肢運動功能障礙，意識清晰，配合治療；②受試者年齡＞18歲。（3）干預措施：試驗組以rTMS作用于一側大腦運動皮質M1區或“運動熱點”為主要干預方式，聯合常規康復治療時，常規康復治療措施需與對照組一致。對照組：①給予空白對照（患者僅接受常規康復治療，不接受rTMS治療）；②使用假線圈刺激（特制線圈，僅有聲音傳出，但期間無能量輸出），聯合或不聯合常規康復治療；③使用假刺激（線圈與患者頭部垂直，期間患者頭部不受刺激），聯合或不聯合常規康復治療。（4）結局指標：①平衡功能：Berg平衡量表（Berg Balance Scale，BBS）評分、起立-行走計時測試（timed up and go test，TUGT）結果；②行走速度：通過三維步態分析測量步速，10 m步行計時測試（10 m maximum walk test，10 m MWT）測量最大步速；③Fugl-Meyer運動功能評價量表下肢部分（Fugl-Meyer motor function assessment lower-extremity，FMA-LE）評分；④步態對稱性：通過三維步態分析測量受試者行走時患側下肢單支撐期占步行周期比值和患側下肢擺動期占步行周期比值。

1.1.2 排除標準 （1）學位論文；（2）無法獲取原文；（3）原始數據無法提取；（4）交叉試驗；（5）重復發表文獻；（6）顱腦創傷或非卒中性質的神經系統疾病患者；（7）存在rTMS禁忌證；（8）rTMS治療處方不明確。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library上公開發表的rTMS治療腦卒中后下肢運動功能障礙療效的RCT。檢索時限從建庫至2021年12月。中文檢索詞為：腦卒中、腦血管意外、腦中風、下肢、行走、平衡、重復經顱磁刺激、rTMS等。英文檢索詞為：stroke、cerebrovascular accident、CVA、cerebral stroke、lower extremity、lower limb、gait、balance、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS等。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合方式。

1.3 文獻篩選及數據提取 兩名研究者各自獨立進行文獻篩選及資料提取，意見不一致時先商量決定，若仍不能達成一致，則由第3名研究者共同討論協商決定。提取資料包括：第一作者、發表年份、樣本量、干預措施、rTMS治療處方、線圈類型、結局指標。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具［7］對納入文獻進行方法學質量評價，由7個條目組成：隨機序列、分配隱藏、受試者盲法、評估者盲法、結果數據完整性、選擇性報道結局指標、其他存在的偏倚。對每個條目進行“低分險”“高風險”“不清楚”三個等級的質量評價，兩名研究者各自獨立進行文獻質量評價，意見不一致時先商量決定，若仍不能達成一致，則由第3名研究者共同討論協商決定。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結局指標為連續性變量時，采用均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示，如出現同一指標的測量工具或測量方法不同時，采用標準均數差（standard mean difference，SMD）及其95%CI表示；結局指標為二分類變量時，采用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%CI表示。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析［8］。rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者FMA-LE評分影響納入文獻數量＞10篇，文獻間發表偏倚分析運用漏斗圖及Egger檢驗［9］。以P＜0.05為差異有統計學意義。

本研究在PROSPERO網站（https：//www.crd.york.ac.uk/prospero/）進行注冊，注冊ID為：CRD42021281221。

PubMed檢索策略：

#1 stroke［MeSH Terms］ OR cerebrovascular accident OR CVA OR apoplexy OR cerebrovascular disorder OR brain infarction OR cerebral infarction OR cerebral hemorrhage OR brain vascular accident OR cerebral stroke OR ischemic stroke OR hemorrhagic stroke

#2 lower extremity［MeSH Terms］ OR lower limb OR ankle OR buttock OR foot OR feet OR hip OR knee OR leg OR thigh OR walk OR gait OR balance

#3 transcranial magnetic stimulation［MeSH Terms］OR noninvasive brain stimulation OR transcranial magnetic stimulation OR repetitive transcranial magnetic stimulation OR rTMS OR high-frequency transcranial magnetic stimulation OR low-frequency transcranial magnetic stimulation OR hf-rTMS OR lf-rTMS

#4 randomized controlled trial［Publication Type］ OR randomized controlled trials［MeSH Terms］ OR random allocation OR placebos OR clinical trials

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索獲得文獻993篇，剔除重復文獻213篇，通過閱讀標題、摘要后剔除文獻708篇；閱讀全文剔除文獻48篇，最終納入Meta分析的文獻24篇［10-33］，總樣本量為1 286例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 納入文獻質量評價結果 納入的24篇文獻均報道了隨機序列來源，2篇［10-11］文獻實施了分配隱藏。由于rTMS假線圈刺激或假刺激難以保證盲法，故僅有2篇［11-12］文獻實施了受試者盲法。12篇［10-20，27］文獻提到了結局評估者盲法。4篇［10-11，13，15］文獻在治療過程中存在受試者脫落及失訪。2篇［12，14］文獻受試者樣本量較小，分組樣本量＜10例；另有1篇［20］文獻存在各受試者接受的rTMS刺激強度和治療時間不固定。納入文獻質量評價見圖2。

圖2 納入文獻的Cochrane偏倚風險評估結果Figure 2 Cochrane bias risk assessment results of the involved literature

2.3 Meta分析結果

2.3.1 平衡功能

2.3.1.1 BBS評分 9篇［16，20-27］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者BBS評分的影響，共601例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=91%，P＜0.000 01），對9篇文獻進行敏感性分析，逐一排除后發現，丁巧方等［21］研究使效應量結果波動較大，剔除丁巧方等［21］研究，對剩余8篇［16，20，22-27］文獻進行Meta分析，各文獻間異質性有所下降，但仍有統計學異質性（I2=67%，P=0.002），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組BBS評分高于對照組，差異有統計學意義〔MD=5.14，95%CI（3.60，6.68），P＜0.000 1〕。根據rTMS刺激頻率＞1 Hz或≤1 Hz分為高頻rTMS［16，22-25］和低頻rTMS［16，20，26-27］進行亞組分析，結果顯示，采用高頻rTMS或低頻rTMS的試驗組BBS評分均高于對照組，差異有統計學意義〔MD=6.45，95%CI（5.42，7.48），P＜0.000 01；MD=3.08，95%CI（1.99，4.17），P＜0.000 01〕，見圖3。

圖3 試驗組與對照組BBS評分比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of BBS score between experimental group and control group

2.3.1.2 TUGT結果 2篇［13，15］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者TUGT結果的影響，共70例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=9%，P=0.29），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組TUGT＜120 s者所占比例高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.98，95%CI（1.02，3.85），P=0.04〕，見圖4。

圖4 試驗組與對照組TUGT＜120 s者所占比例比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of the proportion of TUGT ＜ 120 s between experimental group and control group

2.3.2 行走速度

2.3.2.1 三維步態分析步速 7篇［11-12，19，25，28-30］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者三維步態分析步速的影響，共275例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.57），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組三維步態分析步速快于對照組，差異有統計學意義〔SMD=0.90，95%CI（0.65，1.15），P＜0.000 01〕，見圖5。

圖5 試驗組與對照組三維步態分析步速比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of step speed measured by 3D gait analysis between experimental group and control group

2.3.2.2 10 m MWT最大步速 3篇［14，17，21］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者10 m MWT最大步速的影響，共121例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.40），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組10 m MWT最大步速快于對照組，差異有統計學意義〔MD=12.17，95%CI（8.89，15.46），P＜0.000 01〕，見圖6。

圖6 試驗組與對照組10 m MWT最大步速比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of maximum step speed measured by 10 m MWT between experimental group and control group

2.3.3 FMA-LE評分 15篇［10-13，16-21，25-26，31-33］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者FMA-LE評分的影響，共849例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=89%，P＜0.000 01），對15篇文獻進行敏感性分析，逐一排除后發現，丁巧方等［21］研究使效應量結果波動較大，剔除丁巧方等［21］研究，對剩余14篇［10-13，16-20，25-26，31-33］文獻進行Meta分析，各文獻間異質性有所下降，但仍有統計學異質性（I2=70%，P＜0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組FMA-LE評分高于對照組，差異有統計學意義〔MD=2.95，95%CI（2.01，3.89），P＜0.000 01〕，見圖7。

圖7 試驗組與對照組FMA-LE評分比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of FMA-LE score between experimental group and control group

2.3.4 步態對稱性

2.3.4.1 患側下肢單支撐期占步行周期比值 2篇［11，30］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者患側下肢單支撐期占步行周期比值的影響，共60例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.32），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患側下肢單支撐期占步行周期比值比較，差異無統計學意義〔SMD=0.42，95%CI（-0.10，0.93），P=0.11〕，見圖8。

圖8 試驗組與對照組患側下肢單支撐期占步行周期比值比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of the ratio of single support phase to walking cycle of affected side lower limb between experimental group and control group

2.3.4.2 患側下肢擺動期占步行周期比值 3篇［11，19，30］文獻報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者患側下肢擺動期占步行周期比值的影響，共88例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=66%，P=0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患側下肢擺動期占步行周期比值比較，差異無統計學意義〔SMD=0.36，95%CI（-0.39，1.10），P=0.35〕，見圖9。

圖9 試驗組與對照組患側下肢擺動期占步行周期比值比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of the ratio of swing phase to walking cycle of affected side lower limb between experimental group and control group

2.4 發表偏倚分析 對報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者FMA-LE評分影響的14篇［10-13，16-20，25-26，31-33］文獻進行倒漏斗圖分析，結果顯示，倒漏斗圖呈稍不對稱，一項研究明顯偏倚漏斗，見圖10。Egger檢驗結果顯示，P=0.185，提示發表偏倚較小。

圖10 報道了rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙患者FMA-LE評分影響文獻的倒漏斗圖Figure 10 Inverted funnel plot of the literature reporting the effect of rTMS on FMA-LE score of lower-limb motor function after stroke

3 討論

研究表明，rTMS作用于大腦運動皮質M1區改善運動功能障礙的具體機制主要是胼胝體抑制理論［34-35］，該理論認為，大腦半球間的相互抑制作用有助于健康人對運動的控制，但由于腦卒中后單側大腦半球損傷，兩半球間這一交互抑制平衡被打破，患側大腦半球興奮性降低，健側大腦半球興奮性增高，且健側大腦半球的高興奮性會進一步抑制患側大腦半球興奮性的恢復，進而影響運動功能的恢復。基于此胼胝體抑制理論，rTMS利用低頻刺激（≤1 Hz）作用于健側半球M1區以降低其皮質興奮性或高頻刺激（＞1 Hz）作用于患側半球M1區以提高其皮質興奮性［36］，進而促進腦卒中后運動功能的恢復。

本研究結果顯示，rTMS可明顯改善腦卒中后下肢運動功能障礙患者BBS評分和TUGT結果，提示rTMS可以改善患者平衡功能。進一步的亞組分析結果表明，高頻rTMS改善BBS評分更明顯，由于本研究中納入患者腦卒中平均病程均小于3個月，這種效應可能與高頻rTMS作用于損傷側大腦皮質更能直接激活其興奮性有關［37］。另有研究發現，對小腦進行間歇性θ爆發刺激也可改善腦卒中患者平衡功能和行走能力［38-40］，但其作用機制尚無統一定論，其療效與高低頻rTMS作用于M1區是否具有差異也尚未可知，這需要在大量高質量研究的基礎上通過更為詳細的亞組分析進行評估。

ROBINSON等［2］研究證實，腦卒中患者行走速度與參與社區步行的能力有關。本研究結果顯示，無論是三維步態分析測量的步速，還是10 m MWT測量的最大步速，試驗組行走速度的改善均優于對照組，這與LI等［41］和GHAYOURNAJAFABADI等［42］研究結果一致。此外，這種改善尤其體現在腦卒中后遺癥期［11-12］，但由于樣本量較小，這種療效還有待進一步研究。

本研究結果顯示，試驗組FMA-LE評分高于對照組，提示rTMS作為常規康復治療的輔助治療可有效改善腦卒中后下肢運動功能障礙患者下肢運動功能。但納入文獻間具有統計學異質性，且異質性來源不明，因此此結論的可靠性還需要高質量、大樣本量RCT去證實。本研究納入的文獻多使用圓形線圈或傳統8字線圈進行刺激，有研究指出，下肢運動的皮質區位于中央溝較深位置，相較于傳統8字線圈，雙錐線圈和“H”線圈被認為能刺激更深部位［43-44］，更加適合激活下肢肌群運動，其有效性和安全性也得到了驗證［44-45］，這也提示了今后可就線圈的不同類型展開進一步研究。

腦卒中患者由于患側下肢負重能力降低和向前擺動時出現足廓清障礙，步行周期通常表現為單支撐期、擺動期占步行周期比值變小，雙支撐期占步行周期比值增加［46］。這種步態的不對稱性導致腦卒中患者行走不穩，增加了跌倒風險［47］。但本研究Meta分析結果顯示，試驗組患側下肢單支撐期占步行周期比值和患側下肢擺動期占步行周期比值與對照組比較差異無統計學意義。可能是由于影響空間步態對稱性的混雜因素較多，如年齡、偏癱嚴重程度、步速以及跖屈肌肌力等，因此研究者們今后可控制混雜因素進一步研究。

本研究Meta分析結果證據不令人滿意。首先，本研究納入文獻中，部分原始文獻對于運動閾值（motor threshold，MT）的測量采用單脈沖刺激大腦皮質手運動區，以手掌第一骨間肌或拇短展肌作為靶點的方法［10，16-17，20，22，30］，但本研究的目標是激活下肢肌群運動，且與大腦皮質手運動區域相比，下肢運動皮質位置較深且對應的肌群更大［48］，這使得rTMS刺激強度可能不足以激活下肢肌群運動，應引起rTMS工作者的重視。其次，本研究納入文獻對于對照組的設立多使用空白對照或假刺激對照，且僅有2篇［11-12］文獻實施了受試者盲法，這可能由于受試者因素導致結果不穩健。最后，由于本研究納入文獻中患者的腦卒中病程及病情嚴重程度不統一，rTMS治療時間存在差異，因此rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙的療效還需進一步觀察。

本研究的局限性在于：（1）本研究僅納入中、英文文獻，不排除存在語言偏倚；（2）本研究納入文獻異質性較高，可能與rTMS的線圈類型、刺激強度和干預時間不同有關；（3）從研究對象看，部分文獻僅納入了可以獨立行走的腦卒中患者，研究結果可能受功能障礙嚴重程度影響；（4）本研究納入文獻對運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）潛伏期和波幅的測量方式各不相同，因此無法分析得出rTMS是否能重塑患者雙側大腦半球皮質興奮性的平衡；（5）本研究未納入隨訪時的結局指標，rTMS對腦卒中后下肢運動功能障礙的改善作用是否具有長期效應尚不可知。

綜上所述，rTMS可以提升腦卒中后下肢運動功能障礙患者平衡能力和行走速度，改善患者下肢運動功能，有望作為常規康復治療的輔助手段在臨床上推廣應用，但rTMS的線圈類型、刺激強度、刺激頻率和刺激部位仍未明確，未來需開展更多大樣本量、多中心的RCT對這些未知因素進行深入探討。

作者貢獻：胡填進行文章的構思與設計，論文撰寫及修訂，統計學處理；胡填、古劍雄、向云進行研究的實施與可行性分析；王陶陶進行資料收集、整理；古劍雄、向云負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。