CYP27A1基因突變導(dǎo)致的腦腱黃瘤病一例報道并文獻復(fù)習(xí)

程敏，馬敏江，崔小麗，邸偉，呂樺

腦腱黃瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）是黃瘤病中一種十分罕見的常染色體隱性遺傳病，又稱膽甾烷醇增多癥，主要是由CYP27A1基因突變導(dǎo)致的，其可引起膽固醇27-羥化酶缺陷，此酶可參與膽汁酸的合成［1］，而人體內(nèi)膽固醇的主要代謝途徑就是形成膽汁酸并隨膽汁排出體外，故此酶缺陷可引起膽汁酸代謝出現(xiàn)問題，從而導(dǎo)致膽固醇代謝產(chǎn)物在各個器官中積聚。目前，對于CTX的患病率還沒有達成共識，但一項來自全球人口的大型成人隊列的基因研究估計，CTX的發(fā)病率在南亞、東亞人群中最高，其次是北美、歐洲、非洲人群［2］。2018年日本的一項全國調(diào)查發(fā)現(xiàn)了40例CTX患者［3］。在美國，CTX的患病率估計為3/10萬；在歐洲，西班牙人群CYP27A1基因突變率為1/80萬，白種人群CYP27A1基因突變率約為1/5萬［4-6］。據(jù)報道，CTX的發(fā)病年齡大小不一，診斷時的平均年齡為35歲；該病罕見且起病隱匿，其臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，包括各種神經(jīng)、非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，可出現(xiàn)于嬰兒期或成年期；CTX的主要臨床表現(xiàn)包括早期雙側(cè)白內(nèi)障（88%）、頑固性慢性腹瀉（50%）、肌腱黃瘤（69%，最常累及跟腱，但也可累及手指和脛骨粗隆）和進展性神經(jīng)體征（77%的患者有錐體束體征，62%的患者有小腦體征）［7］。目前血清膽固醇是CTX的重要生物標(biāo)志物，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)CYP27A1基因突變可進一步證實其診斷［5］。本研究通過分析1例CYP27A1基因突變導(dǎo)致的CTX患者的診療過程，并結(jié)合文獻對CTX的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等進行總結(jié)，以為后續(xù)臨床工作提供經(jīng)驗指導(dǎo)。

1 病例簡介

男性，38歲，以“左側(cè)肢體活動不靈5年，加重1個月”于2021-09-04入住陜西省人民醫(yī)院。患者5年前無明顯誘因出現(xiàn)左上肢靈敏度減低，左下肢偶有行走拖曳，休息后稍緩解，不影響日常生活，無晨輕暮重，無感覺異常，無肌肉疼痛及局部肌肉萎縮，右側(cè)肢體無明顯異常，無發(fā)熱、頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，無大小便失禁，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予對癥治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)。1個月前上述癥狀較前加重，性質(zhì)同前，嚴(yán)重時左下肢持續(xù)性行走拖曳，伴左手爪型。患者4年前因視物模糊于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為雙眼白內(nèi)障，右眼已行手術(shù)治療；既往血壓增高1個多月，未服用降壓藥物。25歲結(jié)婚，未育。父母均為漢族，體健，否認近親結(jié)婚。個人史及家族史無特殊。入院查體顯示：右下肢及脊柱周圍可見牛奶咖啡斑。神經(jīng)系統(tǒng)查體顯示：意識清楚，言語欠流利，高級智能查體檢測正常，雙眼球各向運動自如，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，輻輳反射正常；雙側(cè)額紋、鼻唇溝等深對稱，伸舌左偏，咽反射減退；左上肢肌力Ⅴ-級，左下肢肌力Ⅴ-級，右上肢肌力Ⅴ級，右下肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、橈骨膜反射亢進（++++）；雙下肢腱反射亢進，踝震攣陽性，共濟及感覺系統(tǒng)查體無異常，雙側(cè)霍夫曼征及巴賓斯基征陽性，Romberg試驗陽性，頸軟，腦膜刺激征未引出。實驗室檢驗顯示：總膽汁酸26.1 μmol/L，三酰甘油5.15 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.92 mmol/L，胱抑素C 1.22 mg/L，同型半胱氨酸29.5 μmol/L，甘膽酸10.1 mmol/L，白細胞計數(shù)10.5×109/L，總前列腺特異性抗原4.09 μg/L，葉酸3.36 μg/L；尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血四項+纖溶試驗、輸血前四項、腦鈉肽、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、血管緊張素Ⅱ測定（放免）、24 h尿游離皮質(zhì)醇測定、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇節(jié)律試驗、24 h尿兒茶酚胺檢測均未見明顯異常。影像學(xué)檢查：（1）顱腦CT平掃顯示：雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁及基底核區(qū)多發(fā)低密度影。（2）胸部CT平掃顯示：雙肺上葉胸膜下多發(fā)肺大泡。（3）顱腦MRI檢查顯示：①右側(cè)額葉、基底核區(qū)見結(jié)節(jié)樣長T1或短T2信號影，邊界欠清晰，F(xiàn)LAIR上呈稍高或低信號；②雙側(cè)側(cè)腦室旁、半卵圓中心白質(zhì)區(qū)、基底核區(qū)、額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)、背側(cè)丘腦、腦橋、雙側(cè)小腦齒狀核見多發(fā)片狀、斑片狀、斑點狀稍長T1、T2信號影，F(xiàn)LAIR上呈稍高信號影，多考慮為遺傳代謝性疾病〔如CTX、皮質(zhì)下梗死伴白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL）〕；③雙側(cè)眼眶內(nèi)側(cè)壁局限性凹陷；④彌散張量成像提示雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束、上縱束髓鞘損傷；⑤MRA提示左側(cè)大腦前動脈A2段局限性狹窄可疑。肌電圖檢查顯示：右側(cè)腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)動作電位在趾短伸肌記錄時波幅減低，但在脛前肌記錄時波幅較對側(cè)未見明顯異常，余所檢四肢運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)未見明顯異常。為排除脫髓鞘、代謝性疾病、遺傳性疾病，行腰椎穿刺術(shù)，見無色清亮的腦脊液流出，壓力為250 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），腦脊液蛋白質(zhì)為1 589 mg/L，腦脊液生化、腦脊液常規(guī)檢查、一般細菌涂片檢查（腦脊液）、特殊細菌涂片檢查（腦脊液）和新型隱球菌莢膜抗原（腦脊液）均正常。為進一步明確病因，行基因檢測，結(jié)果顯示：平均測序深度為206.36 X，基因目標(biāo)片段深度達20 X的覆蓋率為97.99%，Q30＞90%，測量質(zhì)量合格，見表1、圖2。根據(jù)患者既往病史，現(xiàn)有癥狀、體征、檢驗結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果及基因檢測結(jié)果，可明確診斷為CTX。給予患者抗血小板聚集、降脂穩(wěn)斑、降壓、改善循環(huán)、腦保護、營養(yǎng)神經(jīng)治療。患者出院后，口服鵝去氧膽酸片0.25 g/次、3次/d，囑患者規(guī)律口服6個月。于患者出院后第1、3、6個月對其進行電話隨訪，患者癥狀逐漸減輕，無明顯不適。

圖2 患者變異位點測序峰圖Figure 2 Sequencing peak map of patient variant sites

表1 患者基因檢測結(jié)果Table 1 Gene test results of the patient

2 討論

CTX是一種罕見的遺傳性脂質(zhì)沉積病，呈常染色體隱性遺傳，主要由固醇27-羥化酶缺乏引起，此酶的完全缺失可導(dǎo)致糞便和尿液膽汁酸的排泄增加，血漿膽固醇的生成增加。CTX的關(guān)鍵生化缺陷是CYP27A1基因的雙等位基因突變導(dǎo)致的甾醇-27-羥化酶活性部分或完全喪失而引起膽汁酸合成中斷。膽汁酸是膽固醇在肝臟中轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的，其在CTX中的缺乏會導(dǎo)致CYP7A1介導(dǎo)的7a-膽固醇羥化（該途徑中的限速步驟）增加，從而導(dǎo)致7a-羥基-4-膽固酮-3酮升高，引起膽甾醇和羥化膽汁醇的過量產(chǎn)生及血液循環(huán)中膽固醇升高，升高的膽固醇淤積在包括晶狀體及肌腱在內(nèi)的各種組織中，導(dǎo)致白內(nèi)障和各種肌腱黃瘤。雖然膽固醇也會在大腦中積聚，但是血-腦脊液屏障會阻止其從血漿轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)［5，7-9］。

CTX患者的臨床表現(xiàn)為進行性神經(jīng)功能障礙（青春期后小腦共濟失調(diào)、全身脊髓受累）、過早動脈粥樣硬化和白內(nèi)障，且身體多組織中大量沉積膽固醇和膽甾烷醇，特別是跟腱、大腦和肺。研究顯示，CTX最常見的神經(jīng)系統(tǒng)異常是皮質(zhì)脊髓束異常，包括虛弱、反射亢進、痙攣、巴賓斯基征、共濟失調(diào)、認知功能下降和步態(tài)不穩(wěn)，其中認知功能下降常見于老年患者，但其他異常的臨床表現(xiàn)在一生中逐漸加重［4］。本例患者主要的臨床表現(xiàn)為左側(cè)肢體活動障礙，雙下肢腱反射亢進，踝震攣陽性，雙側(cè)霍夫曼征及巴賓斯基征陽性，Romberg試驗陽性，這與當(dāng)前報道的CTX的臨床癥狀［10］一致。

CTX診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是遺傳分析，因此基因檢測在明確診斷CTX中發(fā)揮著重要作用。美國國家脂質(zhì)協(xié)會發(fā)表的科學(xué)聲明強調(diào)了基因檢測在脂質(zhì)代謝紊亂中的潛在應(yīng)用價值，包括CTX［11］。有研究確定了導(dǎo)致CTX的72種CYP27A1基因突變類型，包括57種單核苷酸突變和16種移碼突變；此外，其還確定了另外29種具有致病潛力的生物信息學(xué)支持的遺傳變異；其還指出，CYP27A1基因突變?yōu)殡s合子的攜帶者一般無癥狀［12］。本例患者同樣為CYP27A1基因突變?yōu)殡s合子，其主要表現(xiàn)為肢體活動障礙。

CTX的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是鵝去氧膽酸，成人的用藥劑量通常是250 mg/次、3次/d，隨餐服用，兒童的用藥劑量為5～15 mg/kg，2次/d或3次/d，隨餐服用［13-14］。同時，應(yīng)定期監(jiān)測CTX患者肝轉(zhuǎn)氨酶是否升高。美國的一項研究納入了43例CTX患者（確診時的平均年齡為3歲），對其進行鵝去氧膽酸治療，平均隨訪8年，結(jié)果顯示：治療期間63%的患者膽固醇水平恢復(fù)至參考范圍，91%的患者肝轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)至參考范圍，調(diào)整藥物劑量后患者沒有出現(xiàn)明顯的肝臟問題；同時在治療期間，57%的患者癥狀有所改善，20%的患者在后期病情繼續(xù)惡化［14］。VERRIPS等［15］在兩項回顧性隊列研究中評估了鵝去氧膽酸治療CTX患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示，35例患者體征和臨床癥狀改善或保持穩(wěn)定，血清膽固醇、7a-羥基-4-膽固酮-3酮水平下降；其支持采用鵝去氧膽酸對CTX患者進行長期治療，并認為治療是有效的且患者耐受性良好。此外，鵝去氧膽酸可能會降低骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生風(fēng)險［16］。CTX是一種由膽汁酸合成障礙導(dǎo)致的罕見疾病，如果不治療會導(dǎo)致病情進行性惡化和永久性殘疾。因此，早期診斷和治療是預(yù)防長期并發(fā)癥的關(guān)鍵，且早期使用鵝去氧膽酸治療可以改善患者神經(jīng)癥狀，甚至逆轉(zhuǎn)疾病進程。

作者貢獻：程敏、馬敏江進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理；程敏撰寫論文；程敏、崔小麗、邸偉進行論文的修訂；呂樺負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。