帕金森病內臟自主神經功能障礙臨床研究

何敏，劉志強，蔣玲霞，楊平，韓小建，屈新輝

（江西省人民醫院二部神經內科，南昌 330006）

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD)作為常見的中樞神經系統、多因素退行性及運動障礙性疾病，其發病率隨年齡增長而遞增，60歲以上老年人1%罹患PD[1-3]。PD運動癥狀主要表現為震顫、強直，運動遲緩，姿勢平衡障礙[2，4]。而與PD運動癥狀同樣備受關注的是非運動癥狀，包括自主神經功能障礙，情感障礙，睡眠障礙，嗅覺減退，神經精神癥狀，認知功能障礙等[5]。PD非運動癥狀的發生常早于運動癥狀[6-8]，因此非運動癥狀對早期預測PD的發生、早期診斷具有重要意義。PD的非運動癥狀以自主神經功能障礙最常見，占PD非運動癥狀的50~70%[9]。PD自主神經功能障礙常累及胃腸道、心血管系統、泌尿生殖系統、體溫調節系統等，而胃腸道、心血管自主神經功能障礙常被視為預測和診斷PD前驅自主神經功能障礙的標志[5]。心血管自主神經功能障礙對PD患者影響深遠，甚至危及生命。臨床常使用24小時動態血壓、動態心電圖評估PD患者24小時動態血壓節律、直立性低血壓（Orthostatic Hypotension，OH）發生率、心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）等，客觀、量化地評價心血管自主神經功能。而對于胃腸道自主神經功能的評估，常使用肛門括約肌肌電圖進行評價，針對平均時限、平均波幅、多項波百分比等多個指標進行分析。根據運動癥狀的不同臨床表現，將PD分為震顫為主型，運動障礙為主型，混合型三種。本研究探討帕金森病各運動亞型以心血管、胃腸道為主的內臟自主神經功能障礙的特點及差異，旨在為早期診斷、干預PD提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年10月我院神經內科門診、住院確診的PD患者共90例，所有患者均符合納入標準、排除標準，且依從性良好。嚴格按照分組標準將90例PD患者分震顫亞型組、運動障礙亞型組、混合型組，每組各納入30例患者，并評估每組改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期，評價病情嚴重程度。其中震顫亞型組中男16例，女14例，年齡62~72歲，平均年齡（64.16±1.34）歲，改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期（2.52±0.35）；運動障礙亞型組中男15例，女15例，年齡61~73歲，平均年齡（63.89±2.02）歲，改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期（2.47±0.42）；混合型亞型組男17例，女13例，年齡63~74歲，平均年齡（65.68±2.46）歲，改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期（2.39±1.97）。三組患者性別，年齡，改良H-Y分期等基礎資料相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），三組患者均衡可比。本研究經我院醫參加學倫理委員會批準，所有患者均自愿參與并簽署研究知情同意書。

1.2 納入標準及排除標準

1.2.1 納入標準 符合英國腦庫的PD診斷標準[10]，經臨床診斷為原發性PD，且依從性良好患者。診斷標準：（1）運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后重復性動作的運動速度及幅度均降低；（2）至少符合下述一項：肌肉強直；靜止性震顫4~6 Hz；姿勢不穩（非原發性視覺，前庭功能，腦功能、本體感受功能障礙導致）。

1.2.2 排除標準 各種繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；運動亞型無法明確者；近6月曾口服影響心血管、胃腸道自主神經功能藥物者；嚴重精神癥狀無法配合者。

1.3 分組標準 所有納入研究的PD患者根據帕金森病綜合評分量表（UPDRS）評估運動功能，并參照Glennt等學者的分型方法[11]：震顫得分內容包括震顫、右/左上肢運動性震顫、右上肢/左上肢/右下肢/左下肢/下頜靜止性震顫、右/左上肢姿勢性震顫、靜止性震顫持續時間；而PIGD得分內容包括走路與平衡、凍結、步態、凍結步態、姿勢穩定性。用震顫得分的平均值除以PIGD得分的平均值，將PD患者分3組，如比值≥1.15為震顫為主型，比值≤0.9為運動障礙為主型，比值在兩者之間為混合型。

1.4 研究方法 所有納入研究的PD患者均完善24h動態血壓、動態心電圖、肛門括約肌肌電圖檢查，對3組患者24小時動態血壓節律、直立性低血壓（OH）發生率、心率變異性（HRV）、肛門括約肌肌電圖平均時限、平均波幅、多項波百分比等指標進行統計分析，進一步評估三組患者心血管及胃腸道自主神經功能障礙的差異。

1.4.1 動態血壓檢測方法及監測指標 采用無創攜帶式動態血壓檢測儀（TM-2431，日本），將血壓儀的袖帶縛于患者右上臂，于日間（6：00~22:00）袖帶每30分鐘充氣1次，夜間（22:01~5:59）袖帶每60分鐘充氣1次，且每位PD患者有效血壓監測需維持22小時以上。所有血壓記錄中排除血壓晨峰，記錄日間平均血壓、夜間平均血壓數據，并計算出夜間平均動脈血壓（Acerages of the Mean Arterial Blood Pressure,MABP）下降水平%，MABP（%）=[(日間平均血壓-夜間平均血壓）/日間平均血壓]×100。將MABP≥10%定義為勺型血壓，0%≤MABP≤10%為平型血壓，MABP＜0%為反勺型血壓，統計后分析三組24小時動態血壓節律。

1.4.2 直立性低血壓發生率的監測 對所有納入研究的PD患者進行臥位、立位、坐位三位血壓監測，非同日血壓共監測14次，記錄各組直立性低血壓發生率。

1.4.3 動態心電圖檢測方法及監測指標 采用三通道動態心電（Holter）記錄儀（GE，美國）持續監測24小時，統計心率變異性的時域相關指標，包括竇性心搏NN間期標準差（SDNN）、NN間期平均值標準差（SDANN）、相鄰NN間期差值均方根（RMSSD）。

1.4.4 肛門括約肌肌電圖檢測方法及監測指標 采用Keypoint Viking儀及標準的同心圓針電極進行檢測。患者左側臥位，屈髖屈膝，雙臀分開，在肛門括約肌皮膚、粘膜交界處，垂直粘膜、平行于肛管，銳角進針，進針部位距肛門1 cm，深度2~5 mm，進入肛門括約肌最表淺層，不斷調整針電極位置，直至持續張力性電活動發放，確定針電極進入肛門外括約肌。觀察指標包括：平均時限、平均波幅、多相波百分比。異常肛門肌電圖判斷標準包括（1）平均時限超過10 ms；（2）MUP的波幅升高（>1000 uv）；（3）多項波增多（>40%)，伴有或不伴衛星電位；（4）自發電位（纖顫電位或正銳波）。

1.5 統計學方法 應用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析，計量資料用(±s)表示，兩組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗進行組間比較，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 震顫亞型組、運動障礙亞型組、混合型亞型組24小時動態血壓節律的比較 根據MABP≥10%定義為勺型血壓，0%≤MABP≤10%為平型血壓，MABP＜0%為反勺型血壓，統計出震顫亞型組30例患者中勺型血壓8例（26.7%），平型血壓19例（63.3%），反勺型血壓3例（10.0%）；運動障礙組30例患者中勺型血壓7例（23.3%），平型血壓5例（16.7%），反勺型血壓18例（60.0%）；混合亞型組30例患者中勺型血壓9例（30.0%），平型血壓10例（33.3%），反勺型血壓11例（36.7%）。三組勺型血壓兩兩比較，P＞0.05；平型血壓、反勺型血壓兩兩比較，P均＜0.05，說明三組出現勺型血壓節律并無差異，而震顫組以平型血壓節律為主，運動障礙組以反勺型血壓節律為主，見表1。

表1 三組24小時動態血壓節律的比較（n）

2.2 震顫亞型組、運動障礙亞型組、混合型亞型組OH發生率的比較 通過對三組患者立位、臥位、坐位三位血壓監測，統計每組患者直立性低血壓發生率。震顫組30例患者共5例（16.7%）發生OH，而運動障礙組30例患者共11例（36.7%）發生OH，混合組30例患者共6例（20.0%）發生OH，因此運動障礙組OH發生率最高，其次為混合組，而震顫組OH發生率最低，見表2。

表2 三組直立性低血壓發生率的比較[n（%）]

2.3 震顫亞型組、運動障礙亞型組、混合型亞型組HRV的比較 對三組患者行24小時動態心電圖監測，并對HRV的時域相關指標：SDNN、SDANN、RMSSD進行比較。通過對比發現三組SDANN、RMSSD比較差異無統計學意義（P＞0.05），而運動障礙組SDNN最高，混合組SDNN居中，震顫組SDNN最低，三者兩兩比較差異具有統計學意義（P＜0.05），說明運動障礙組、混合組24小時心率變異性高于震顫組，見表3。

表3 三組SDNN、SDANN、RMSSD比較(±s)

表3 三組SDNN、SDANN、RMSSD比較(±s)

注：P＜0.05具有統計學意義。SDNN三組兩兩比較*#P、#△P、*△P＜0.05；SDANN、RMSSD三組兩兩比較*#P、#△P、*△P＞0.05。

組別 n SDNN SDANN RMSSD震顫組運動障礙組混合組P 32.64±18.48*34.79±19.34#33.92±18.96△＞0.05 30 30 30 51.73±22.47*133.37±18.63#78.56±21.61△＜0.05 84.36±21.35*82.95±19.72#83.78±20.47△＞0.05

2.4 三組肛門括約肌肌電圖平均時限、平均波幅、多項波百分比的比較 三組患者均完善肛門括約肌肌電圖，并分別記錄各組肌電圖平均時限、平均波幅、多項波百分比。通過對比發現，肛門括約肌肌電圖平均時限、平均波幅三組兩兩比較差異并無統計學意義（P＞0.05），而多項波百分比三組兩兩比較差異具有統計學意義（P＜0.05），說明運動障礙組、混合組肛門括約肌肌電圖多項波百分比高于震顫組，見表4。

表4 三組肛門括約肌肌電圖平均時限、平均波幅、多項波百分比的比較(±s)

表4 三組肛門括約肌肌電圖平均時限、平均波幅、多項波百分比的比較(±s)

注：P＜0.05具有統計學意義。*#P、#△P、*△P＞0.05；多項波百分比三組兩兩比較*#P、#△P、*△P＜0.05。

組別 n 平均時限 平均波幅 多項波百分比震顫組運動障礙組混合組P 31.64±1.48*45.98±2.04#36.72±1.83△＜0.05 30 30 30 13.65±2.33*11.97±3.14#12.34±1.72△＞0.05 913.81±243.61*899.35±251.36#907.97±248.55△＞0.05

3 討論

隨著我國人口老齡化，PD的發病率逐年增高。PD作為最常見的神經系統退行性疾病之一，受遺傳、環境等多因素共同影響[2]。PD的主要神經病理學改變是含有α-突觸核蛋白的路易小體和黑質中多巴胺能神經元喪失，隨病情進展病理學改變擴散到新皮質和皮質區[2]。PD耳熟能詳的運動癥狀三主征包括震顫、強直，運動遲緩，姿勢平衡障礙。而PD的非運動癥狀更應給予高度關注及重視，因其常早于運動癥狀發生[6-8]，非運動癥狀可協助臨床醫生更好地早期識別前驅期PD患者。臨床常見的非運動癥狀包括嗅覺減退，睡眠障礙，認知障礙，自主神經功能障礙，情感障礙，神經精神癥狀等，出現上述非運動癥狀常提示臨床醫生：此時正是進行PD修飾治療的絕佳時機[12]，因此關注PD的非運動癥狀可明顯改善患者的生活質量及預后。在PD的非運動癥狀中以自主神經功能障礙尤為突出，且影響深遠。在本研究中我們聚焦PD各運動亞型的胃腸道、心血管自主神經功能障礙的特點及差異，以期為早期診斷及干預PD提供客觀依據。

Heimrich KG[13]等學者的最新研究表明，自主神經功能障礙在PD的發病機制中起重要作用，使用心率變異性分析，可以研究心臟活動的自主神經調節功能。Arnao V等學者[14]亦認為PD的心率變異性降低，被視為心血管自主神經功能障礙的標志物。而Mu F[15]等學者認為直立性低血壓是PD的常見非運動癥狀，OH與PD風險增加之間存在顯著關聯。PD患者OH的發生率為20~50%，OH是PD中易被忽視且導致PD患者殘疾的重要原因[16]，因為OH可導致無法解釋的跌倒、暈厥、頭暈、認知障礙等[17]。本研究通過探討動態血壓節律、直立性低血壓發生率、心率變異性等指標評價PD心血管自主神經功能，通過肛門括約肌肌電圖平均時限、平均波幅、多項波百分比評價PD胃腸道自主神經功能。

我們通過研究24小時動態血壓節律，發現震顫組、運動障礙組、混合組三組患者勺型血壓節律差異無統計學意義（P＞0.05），而平型血壓、反勺型血壓節律比較有統計學差異（P＜0.05），震顫組以平型血壓節律為主，運動障礙組以反勺型血壓節律為主。通過研究三組OH的發生率，我們發現運動障礙組OH發生率（36.7%）最高，混合組（20.0%）居中，震顫組（16.7%）最低。通過研究三組HRV，發現三組SDANN、RMSSD比較無統計學差異（P＞0.05），而SDNN比較差異具有統計學意義（P＜0.05），運動障礙組SDNN最高，混合組SDNN居中，震顫組SDNN最低，說明運動障礙組心率變異性最大。通過研究三組肛門括約肌肌電圖，發現平均時限、平均波幅比較差異無統計學意義（P＞0.05），而多項波百分比比較具有統計學差異（P＜0.05），運動障礙組、混合組肛門括約肌肌電圖多項波百分比均高于震顫組。

綜上所述，通過對PD各運動亞型的胃腸道、心血管自主神經功能比較分析發現，震顫組以平型血壓節律為主，而運動障礙組以反勺型血壓節律為主，運動障礙組直立性低血壓發生率最高、心率變異性最大、肛門括約肌肌電圖多項波百分比最高。上述不同特點及差異能有效指導我們在臨床工作中早期評估、預判PD，盡早改善患者生活質量及預后。