塵螨與特應性皮炎相關性研究進展

江欣雨 趙可喻 許素玲

315211寧波大學醫學院（江欣雨 趙可喻）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種常見的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢［1］。近10年來，我國AD的發病率不斷上升，且涉及各個年齡段［2］。根據是否伴發變態反應，可將其分為內源性AD和外源性AD［3］，其中外源性AD約占80%。而塵螨是引起外源性AD最常見的過敏原之一，可以侵入皮膚屏障，促進輔助性T細胞2（Th2）極化，引起Th1/Th2平衡漂移，導致并加重AD［4］。已有研究表明，塵螨與AD存在一定的相關性，隨著研究的深入，有學者發現AD患者對塵螨的部分過敏原敏感性高于呼吸道過敏性疾病［5］。本文對塵螨與AD的相關性綜述如下。

1 塵螨與AD的相關性

最新的中國特應性皮炎診療指南根據不同年齡段的表現，將AD分為嬰兒期（出生至2歲）、兒童期（＞2~12歲）、成人期（＞12~60歲）及老年期（＞60歲）［1］。雖然各期皮疹形態及臨床癥狀有所不同，但分析其特異性免疫球蛋白E（specific immunoglobulin E，sIgE）后發現，塵螨均為主要的吸入性過敏原［6-7］。研究顯示，嬰兒及兒童期患者隨著年齡的增加，吸入性過敏原陽性檢出率上升，患者逐漸由食入性過敏轉為吸入性過敏為主，這可能與其自身免疫系統完善及戶外活動增加有關，而成人患者則隨著年齡的增加，吸入性過敏原陽性率呈下降趨勢［8-11］。重度AD患者常以成人期居多，有學者指出以塵螨為主的吸入性變應原是成年AD患者病情惡化的基本觸發因素，同時其瘙癢強度也與抗塵螨的sIgE抗體水平呈正相關（P＜0.001）［12-14］。然而目前針對AD的sIgE數據統計大多集中在嬰兒及兒童期，這可能與特應性皮炎好發于兒童有關［15］。但隨著近年來成人和老年人患AD的概率逐漸升高，且＞12歲AD患者的生活質量明顯低于＜12歲的患者（P＜0.05）［12］，因此針對這兩類患者的sIgE分析還需更多的數據研究。

2 塵螨的主要過敏原

塵螨的過敏原常存在于其體內或糞便顆粒中［16］，也可存在于棚螨外骨骼和腐爛的螨體碎片中，其性質包括蛋白水解活性，使殼多糖裂解和結合的活性，有些過敏原還與Toll樣受體4（toll-like receptor-4，TLR-4）的脂多糖結合成分及其他無脊椎動物原肌球蛋白具有同源性［17］。

塵螨有多種類型，但常見的三種為屋塵螨（dermatophagoides pteronyssinus，Der p）、 粉 塵 螨（dermatophagoides farina，Der f）和埋內宇塵螨（euroglyphus maynei，Eur m）［18］。目前研究中，屋塵螨有31種過敏原，粉塵螨有36種，埋內宇塵螨則有5種［17］。以屋塵螨的主要過敏原為例，不同過敏原的生化特性存在一定差異（見表1）。其中Der p 1、p 3、p 6、p 9均具有蛋白水解活性，該性質不僅有直接的致敏作用，還能直接作用于上皮細胞，降低表皮屏障修復能力，激活表皮角質形成細胞和真皮神經中的蛋白酶激活受體-2（protease activated receptor-2，PAR-2），導致細胞因子的釋放和非組胺介導的瘙癢［17］。Der p 2則與髓樣分化蛋白-2（myeloid differentiation 2，MD-2）具有結構同源性，充當了與TLR-4結合的配體，進而在炎癥中發揮作用。而Der p 10和p 11這兩種肌肉源性的過敏原主要發生在螨體中但不存在于螨糞中，且Der p 10過敏原陽性的患者蝦過敏的可能性更大［17，19］。屋塵螨的主要過敏原大多可在塵螨過敏患者的血清中用sIgE識別，其中針對Der p 23的IgE僅占抗塵螨總IgE相對較小的百分比，但其卻是主要的過敏原，因此需要進一步的研究［20-21］。此外，塵螨還有較多未知的過敏原，且不同過敏原的生化特性及功能仍有一定的模糊性。

表1 主要Der p的生化特性及其在過敏中的作用

3 塵螨的致敏過程

AD的病因及發病機制較為復雜，目前尚未完全明確，但皮膚屏障異常和免疫功能障礙在其發病過程中起著關鍵作用。通常認為皮膚屏障的損傷促進過敏原的入侵并激活免疫系統［22］。患者吸入塵螨后引起過敏性炎癥，除了表現為塵螨致敏的哮喘或過敏性鼻炎外，還通過減少角質層神經酰胺破壞皮膚屏障功能，同時激活PAR-2，延遲表皮通透性屏障功能的愈合和恢復［23］。而免疫功能障礙主要體現在Th1/Th2平衡失調，塵螨的過敏原刺激機體后，發生Th2型免疫應答，產生大量特異性B細胞，分泌過量的免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE），并結合于肥大細胞表面。當機體再次接觸塵螨時，肥大細胞表面的IgE發生交聯，引起細胞過度活化和脫顆粒，釋放大量炎癥介質和過敏毒素，進而出現一系列的過敏癥狀［24］。塵螨的兩種主要過敏原Der p 1和p 2有不同的生化特性，其引起AD的途徑也有所差異。

Der p 1具有半胱氨酸蛋白酶活性，還能誘導機體產生IgE型抗體的免疫活性，通過與PAR2結合產生活化信號，進一步動員細胞內Ca2+介導的細胞內信號傳導。同時Der p 1還誘導促炎細胞因子胸腺基質淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的生成，促進Th2細胞分化，產生白細胞介素（interleukin，IL）4、IL-5、IL-13等一系列細胞因子，從而啟動Th2型過敏性炎癥［25］。此外，當機體受到Der p 1刺激后，表皮角質形成細胞（normal human epidermal keratinocytes，NHEKs）迅速向胞外釋放出大量腺苷三磷酸，激活下游的MEK/ERK信號通路，細胞內Ca2+數量增加，表達并釋放出大量的IL-33，同時增加IL-33活性，隨后，Der p 1激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎性小體，介導NHEKs分泌IL-1家族成員：IL-1α、IL-1β、IL-18［26］。以上這些TSLP、細胞因子均是AD發病過程中的關鍵調節因子［27］。

Der p 2則特異性上調人B細胞中絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1的表達和活性，進而導致絲裂原活化蛋白激酶去磷酸化，并觸發TLR4表達，激活B細胞增殖，促進IL-1β、IL-8、腫瘤壞死因子、干擾素誘導蛋白等各類促炎因子的表達［28］。Der p 2還可以通過與TLR4的相互作用直接激活結構細胞，間接上調MD-2，增加細胞因子IL-1β和IL-8的釋放，并觸發MD-2啟動子，激活GATA-3，促進Th2細胞分化［25，29］。另外，Der p 2作為膽固醇的天然配體，通過與其結合，也參與過敏反應的發生，使血清IgE水平升高，Th1/Th2細胞因子平衡失調［30］。

4 塵螨所致AD的治療

塵螨所致AD患者的治療除了一些常規的方法外，如：外用保濕潤膚劑、糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑；使用生物制劑；紫外照射治療等，還應有其它的針對性措施［31］。

4.1 控制過敏原 回避或減少塵螨接觸對于塵螨誘發AD的控制起到重要作用。研究顯示高濃度過敏原會加重AD的嚴重程度［32］。塵螨喜濕，因此可以通過降低空氣濕度達到減少塵螨數量的目的。同時，塵螨的尸體及其糞便也可致敏，故在控制過敏原時要注意這一點，可以通過物理和化學的方式來進行干預［33］：①物理干預措施包括使用防螨紡織品、降低室內相對濕度（例如通風）、吸塵、使用高效空氣過濾器、定期更換地板覆蓋物、及時清洗更換毛絨玩具等；②化學干預措施則主要為使用殺螨劑。但單一的除螨方式很難達到較好的效果，可聯合多種除螨方式提高除螨效率，同時在除螨的過程中還要考慮可操作性、安全性和性價比等因素。

4.2 變應原特異性免疫治療 變應原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）也叫脫敏治療，是目前唯一可以影響過敏性疾病自然進程的病因治療法，并可防止新的過敏發生，動物模型研究顯示ASIT可糾正AD小鼠Th1/Th2細胞因子平衡失調，對塵螨致敏的特應性皮炎小鼠有良好的治療作用［34］。目前ASIT主要有5種方式：皮下注射、舌下含服、口服、經皮免疫治療及淋巴免疫治療。LEE等研究發現大多數患者在ASIT治療后有所改善，部分患者獲得接近完全或完全的臨床緩解，并觀察到瘙癢指數和血清總IgE平均值降低（P＜0.01），其中＜12歲的患者預后更佳（P=0.024）。相較輕度AD患者而言，中重度AD患者表現出更出色的治療效果（P=0.036），且ASIT治療對僅屋塵螨致敏的患者更好［35］。另外不同ASIT治療途徑，均可顯著改善塵螨過敏AD患者的癥狀，研究顯示舌下含服粉塵螨滴劑與屋塵螨過敏原淋巴免疫治療等療效均比較理想［36］。但臨床上發生局部和全身不良反應的風險依然存在，包括注射部位的瘙癢、紅暈、腫脹、硬結、壞死，嚴重者甚至出現休克、喉頭水腫、蕁麻疹、血管炎、支氣管哮喘等［37］。

4.3 其他治療方法 應用某些中草藥或化學物質也可起到治療效果，如連翹［38］、辣木葉提取物［39］、次氯酸［40］等，其均在塵螨誘導的特應性皮炎中發揮一定的抗炎、止癢的作用。

5 小結

塵螨在各年齡段均為主要的吸入性過敏原，且其濃度與AD的嚴重程度息息相關，這對檢測AD患者過敏原及預防有一定的指導意義。以往認為AD常見于嬰幼兒及兒童，而2020版中國特應性皮炎診療指南新增了老年期患者，因此針對這一部分患者的流行病學研究需進一步深入。目前認為Der p 1、Der f 1、Der p 2、Der f 2、Der p 23是主要的塵螨過敏原，基于其不同的生化特性，目前的研究在其各自的生物學功能方面仍然存在一定的模糊性。塵螨侵入導致的皮膚屏障損傷和Th1/Th2免疫平衡失調是引起AD的兩個主要原因，由于AD的病因及發病過程復雜，在與塵螨相關的機制方面還有較大的探索空間。臨床上，對于塵螨引起的AD除常規的治療外，更重要的是病因治療，包括控制過敏原和變應原特異性免疫療法，這對患者的依從性和治療周期有一定的要求，雖然其療效尚存爭議，但隨著更多針對性藥物的問世，患者的生活質量也能得到保障。