中藥防治糖尿病并發抑郁癥藥理作用和臨床應用的研究進展

巫曉慧，王君明, 2*

中藥防治糖尿病并發抑郁癥藥理作用和臨床應用的研究進展

巫曉慧1，王君明1, 2*

1. 河南中醫藥大學藥學院，河南 鄭州 450046 2. 河南中醫藥大學 呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心，河南 鄭州 450046

抑郁癥具有發病率高、致殘率高和致死率高的巨大社會危害性，且在糖尿病人群中發病率是在正常人群的2～3倍，兩者合并引發且加重了患者多種機體功能和心理障礙，使其自殺率增高。中藥防治糖尿病并發抑郁癥具有整體論治、不良反應小、療效顯著的優勢，然而其科學內涵不十分清晰，現代研究與推廣應用仍十分薄弱。綜述了糖尿病并發抑郁癥的發病機制和中藥復方、單味中藥、中藥有效成分防治糖尿病并發抑郁癥的現代動物研究和臨床研究。結合中藥在防治糖尿病并發抑郁癥方面的現代研究概況，提出今后應以復方的臨床效用為指導，加強有效復方中“君”“臣”“佐”“使”藥及其有效成分防治糖尿病并發抑郁癥的基礎實驗研究，為中藥復方的物質基礎和作用靶點的闡明提供依據，為糖尿病并發抑郁癥的實驗研究和臨床應用推廣提供一定的參考價值。

中藥；糖尿病并發抑郁癥；發病機制；藥理作用；臨床應用；作用靶點

抑郁癥是一種復雜多因素的全球性精神障礙疾病，具有高患病率、高致殘率和高自殺率的巨大社會危害，嚴重威脅人類的生命健康[1-4]。臨床上，抑郁癥常與糖尿病并發，糖尿病患者中抑郁癥的發病率是正常人的2～3倍[5-6]，而糖尿病的發病人群也在逐漸擴大，預計到2030年將上升到10.2%（5.78億），到2045年將上升到10.9%（7億）[7]。這意味著糖尿病并發抑郁癥的人群可能也將逐漸增多。糖尿病和抑郁癥兩者聯系緊密，相互影響并加重彼此病情，嚴重影響患者的機體功能和生活質量，使患者自殺風險升高，進一步加劇社會危害[8-10]，因此，尋找糖尿病并發抑郁癥的有效應對方案迫在眉睫。然而，目前治療手段大多將糖尿病與抑郁癥作為2個獨立的疾病而忽略兩者的整體關聯與影響，且部分藥物還存在選擇少、效果差、不良反應大的缺點[11-12]。祖國醫藥學從消渴合并郁證范疇出發，具有整體論治、多成分、多作用環節、多靶點等的作用特點和不良反應小的作用優勢。但是，目前中藥防治糖尿病并發抑郁癥的現代研究與推廣應用仍十分薄弱，科學內涵不十分清晰。本文綜述了糖尿病并發抑郁癥的發病機制，并分別從中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的動物研究和臨床研究層面，單味中藥和中藥成分防治糖尿病并發抑郁癥的動物研究層面進行歸納總結。希望為糖尿病并發抑郁癥的基礎實驗研究和臨床治療研究以及中藥防治糖尿病并發抑郁癥的應用推廣提供一定的參考價值。

1 發病機制

1.1 胰島素抵抗

胰島素已被公認為控制葡萄糖穩態的關鍵激素，胰島素信號傳導缺陷是糖尿病的核心[13]。糖尿病患者體內脂肪量增多、脂質代謝紊亂、胰島素受體（insulin receptor，IR）底物功能缺陷等又誘發或加重了胰島素抵抗[14-15]。胰島素抵抗又會增加抑郁癥的發病風險[16]，甚至還有學者指出大腦胰島素信號紊亂會影響與情緒有關的大腦回路，引發抑郁癥等神經類疾病[13]。

1.2 細胞凋亡與自噬

異常的細胞凋亡與紊亂的細胞自噬是糖尿病并發抑郁癥的誘因和加重因素。正常機體中，細胞凋亡與自噬被認為是一種保護性的有序管家機制，然而在代謝紊亂的機體中，細胞凋亡與自噬水平的失調是糖尿病的重要促成因素[17]。糖尿病進一步加劇了細胞凋亡和自噬失調[18]，其中自噬通量增加會引起細胞線粒體損傷，最終通過異常的谷氨酸-谷氨酸受體-Parkin通路導致海馬神經元凋亡，引發了個體的抑郁行為[19]。

1.3 神經營養降低

腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是神經營養家族中研究較多一種類型，可促進中樞神經系統和周圍神經系統中神經元的生長、存活和分化[20]。BDNF表達水平對于糖尿病患者中抑郁癥的發生息息相關[21]。Huang等[22]研究發現葡萄糖增多導致了大鼠原代海馬神經細胞BDNF的表達降低，而BDNF水平異常可介導抑郁癥的發生，如研究顯示糖尿病并發抑郁癥個體常表現出BDNF水平降低[23-24]，且BDNF的表達越低，抑郁程度越高[25]。

1.4 神經元損傷

目前已證實糖尿病并發抑郁癥模型動物表現出海馬神經元的結構和功能損傷[26]。糖尿病引起的胰島素信號傳導障礙和神經營養因子表達降低相關，進而會觸發感覺神經元表型的改變[27]。研究發現抑郁癥以及其他精神疾病多以神經元結構病變為特征，而這些病變即是由特定邊緣區域和回路中神經膠質細胞的萎縮和喪失引起的神經元損傷[28]。

1.5 炎癥因子

炎癥因子介導了糖尿病并發抑郁癥的發生。糖尿病患者體內時常發生慢性炎癥，即表現出炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）因子水平的升高[29]。而眾所周知，炎癥因子將誘導個體行為改變引起諸如抑郁癥的發生，其基本的生物途徑包括影響神經遞質代謝（包括單胺類在內的神經遞質合成、釋放和再攝取）、擾亂神經內分泌功能（影響內分泌軸的反饋調節）和降低神經可塑性（致使神經營養減少、神經發生減少、谷氨酸活化增加、氧化損傷、細胞凋亡增加、神經膠質/神經元相互作用減少和認知功能失調）等方面[30]。

1.6 氧化應激

氧化應激是糖尿病并發抑郁癥發生和發展最關鍵的因素。糖尿病患者體內葡萄糖代謝失調，過高的葡萄糖或脂肪酸氧化產生的過量活性氧[31]，導致體內過氧化產物和抗氧化防御能力的失衡，加劇組織氧化損傷，進而使糖尿病患者胰島β細胞功能失調并紊亂胰島素信號傳導[32]。最重要的是，體內過量氧自由基通過損傷細胞的DNA和RNA、激活炎癥因子、誘導細胞凋亡等途徑促使個體產生抑郁樣行為[33]。

1.7 下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能異常

HPA軸亢進對糖尿病并發抑郁癥的發生產生了重要影響。一方面，HPA軸是神經系統的重要內分泌軸，HPA軸亢進可引起促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ATCH）和糖皮質激素如皮質酮（corticosterone，CORT）的持續升高，導致糖代謝紊亂和胰島素抵抗等，進而加速糖尿病后續發展[34]。另一方面，研究發現抑郁癥與HPA軸失常和CORT升高所導致的5-羥色胺系統障礙有關[35]。且HPA軸失調還是抑郁癥和糖尿病之間的重要生物學聯系[36]。

2 中藥防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究

動物實驗研究顯示，糖尿病并發抑郁癥動物模型的建立已有較成熟的體系，其性別為雄性，少見有雌性[37]，品系有Sprague-Dawley（SD）、Wistar、Goto-Kakizak（GK）、Charles-Foster（CF）大鼠、白化、昆明、BALB/c、C57BL/6J小鼠等。大鼠常用的造模方式有單次ip鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）50～65 mg/kg、高脂飲食＋ip/尾iv STZ 25～38 mg/kg并結合慢性不可預測性溫和應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）0～8周等。王文愷等[38-39]采用自發性糖尿病大鼠+結合CUMS（4周）的造模方法。李娜等[40]和楊蕙[41]對高脂飲食和ip STZ結合CUMS的糖尿病并發抑郁癥模型進行綜合評價，發現模型動物的血糖升高、胰島功能降低、糖耐量嚴重受損、腦內5-羥色胺水平顯著降低和自發活動度減小，這與糖尿病并發抑郁癥臨床患者血糖監控較差、胰島功能降低、認知功能障礙、情緒低落，活動減少等有一定相似性，肯定了此模型適用于后續研究。小鼠常用的造模方式以單次ip STZ 60～200 mg/kg居多，但也有學者使用連續5次ip STZ 50 mg/kg[42]、連續2次ip STZ 40和120 mg/kg[37]、高脂飲食24周[43]、高脂飲食60 d結合CORT飲水30 d[44]和單次ip四氧嘧啶溶液250 mg/kg結合CUMS 4周[45]等造模方式。由此可見，STZ是公認的糖尿病并發抑郁癥的造模藥物，而高脂飲食和CUMS是其常用的誘導因素。

2.1 中藥復方

中藥復方可改善動物的抑郁樣行為，其中左歸降糖解郁方[46-48]、當歸補血湯[38-39]、丹梔逍遙散[49]、逍遙散[40,50]、降糖解郁茶飲[51]還具有降糖功效。以楊蕙等[46-48]為代表的研究團隊，多年來對左歸降糖解郁方的抗糖尿病并發抑郁癥的機制進行了多維度研究，結果表明，左歸降糖解郁方改善大鼠糖尿病并發抑郁癥的機制涉及上調沉默調節蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）/雷帕霉素靶蛋白復合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，TORC1）信號通路進而升高BDNF水平并增加海馬神經元樹突棘密度、上調IR底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）/磷酯酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路改善胰島素抵抗、下調CX3C趨化因子受體1（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制神經炎癥及降低ACTH、CORT水平并調節糖皮質激素受體等。王文愷等[38-39]研究發現當歸補血湯可以上調模型大鼠的環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/BDNF/酪氨酸激酶B受體（tyrosine kinase receptor B，TrkB）信號通路而保護海馬神經元，增加IL-10，并降低炎癥因子如TNF-α、超敏C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、IL-8水平進而抑制全身炎癥反應；雷永華等[52]研究發現疏肝健脾方可以上調海馬BDNF的蛋白和基因表達。彭述珊等[53]研究發現柴胡舒肝丸下調模型大鼠中樞凋亡因子B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關X蛋白（associated X protein，Bax）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinases，JNK）表達并上調Bcl-2表達，進而抑制海馬神經元凋亡。王曉敏等[49]研究表明丹梔逍遙散可降低促皮質素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、ACTH、CORT水平以糾正HPA軸亢進，同時提高、的基因表達從而改善胰島素信號傳導。黃芳等[54]研究發現六味地黃湯防治糖尿病并發抑郁癥的機制涉及促進小膠質細胞自噬，抑制模型大鼠前扣帶回皮層區炎癥水平，改善少突膠質細胞增殖、分化的局部微環境，并最終促進受損髓鞘修復及再髓鞘化；另外，寧神顆粒可以上調海馬多巴胺水平和鈣調蛋白激酶II（calmodulin kinase II，CaMKII）的蛋白和基因表達[55]；逍遙散可升高血清多巴胺水平，改善海馬神經元損傷[40,50]。王震[56]推測柴胡加龍骨牡蠣湯防治糖尿病并發抑郁癥的機制與和基因有關；而降糖解郁茶飲的藥效機制尚不十分明確[51]。由此可看出中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的機制涉及上調海馬神經營養相關通路、抗細胞凋亡、調節HPA軸紊亂、減輕炎癥因子水平、調節神經遞質釋放、改善海馬神經元損傷、調節胰島素相關受體、調控自噬和神經元突觸等。然而目前缺乏動物實驗和臨床研究相結合的方式來驗證中藥復方防治糖尿病抑郁的可行性，對于臨床上復方治療糖尿病并發抑郁癥的科學內涵不甚清晰，其網絡靶點和通路機制有待進一步開展，對于動物研究中具有顯著藥效的復方，有待在臨床研究中進一步驗證和推廣。中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的現代動物實驗研究見表1。

表1 中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究

Table 1 Animal studies on prevention and treatment of diabetic depression by traditional Chinese medicine prescription

中藥復方動物造模方法作用機制來源 左歸降糖解郁方雄性SD大鼠高脂乳劑2周＋iv STZ 38 mg?kg?1＋CUMS 4周上調SIRT1//TORC1信號通路，升高BDNF水平，增加海馬神經元樹突棘密度；上調IRS-1/PI3K/Akt信號通路，改善胰島素抵抗；下調CX3CR1和NF-κB，抑制炎癥；降低ACTH、CORT水平，調節糖皮質激素受體46-48 當歸補血湯雄性GK大鼠自發性糖尿病＋CUMS 4周減輕海馬神經元損傷，上調CREB/BDNF/TrkB信號通路，增加IL-10，降低TNF-α、CRP、IL-6和IL-8水平38-39 疏肝健脾方雄性SD大鼠ip福氏佐劑0.5 mL＋ip STZ 30 mg?kg?1，3次＋CUMS 8周上調BDNF52 柴胡舒肝丸雄性SD大鼠高脂乳劑2周＋iv STZ 38 mg?kg?1＋CUMS 4周下調Bax、JNK，上調Bcl-253 丹梔逍遙散雄性SD大鼠高脂乳劑6周＋iv STZ 30 mg?kg?1＋CUMS 3周降低CRH、ACTH、CORT水平以糾正紊亂HPA軸，上調IR、IRS-149 六味地黃湯雄性SD大鼠高脂飲食2周＋iv STZ 38 mg?kg?1＋CUMS 4周升高IL-10、IL-4，降低TNF-α、IL-1β、iNOS水平，上調Beclin-1、LC3Ⅱ、髓鞘堿性蛋白、髓鞘脂蛋白、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白、p62、精氨酸酶154 寧神靈顆粒雄性SD大鼠高脂飲食4周＋ip STZ 38 mg?kg?1＋CUMS 5周上調多巴胺和CaMKⅡ55 逍遙散雄性Wistar大鼠高脂飲食6周＋ip STZ 35 mg?kg?1＋慢性束縛應激3周升高5-羥色胺和多巴胺水平，改善海馬神經元損傷40,50 柴胡加龍骨牡蠣湯雄性SD大鼠高脂飲食4周＋ip STZ 35 mg?kg?1＋CUMS 4周和Prkca基因有關56 降糖解郁茶飲雄性昆明小鼠ip STZ 150 mg?kg?1尚不明確51

iNOS-誘導型一氧化氮合成酶 Beclin-1-Beclin-1樣蛋白A LC3Ⅱ-微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ

iNOS-inducible nitric oxide synthase Beclin-1-Beclin-1-like protein A LC3Ⅱ-microtubule-associated protein 3Ⅱ

2.2 單味中藥

蘆薈、大蒜、玫瑰果、桑白皮、蕁麻葉、梔子、黃連、貫葉連翹等可以改善動物抑郁樣行為，其中桑白皮、梔子、黃連、貫葉連翹還能降低糖尿病并發抑郁癥動物血糖[45,57-60]，黃連和桑白皮又可以改善糖尿病并發抑郁癥動物體質量下降和血脂參數[45,58]。研究發現蘆薈、大蒜和桑白皮改善糖尿病并發抑郁癥的機制涉及增強模型動物的機體抗氧化防御水平并降低過氧化物水平[60-62]，蘆薈凝膠可減輕海馬神經元損傷，升高海馬超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）、過氧化氫酶（catalase，CAT）水平并降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平[60]；大蒜勻漿可升高腦內SOD、GPX水平并降低MDA水平[61]；玫瑰果的甲醇提取物可以升高腦內總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）水平并降低MDA水平[62]。Ye等[58]研究發現桑白皮能顯著逆轉糖尿病大鼠的抑郁樣行為，其機制與上調BDNF表達并增加絲裂原活化蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和Akt磷酸化水平有關。Patel等[42]發現蕁麻葉可減輕海馬神經元損傷和DNA斷裂，上調BDNF、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1-binding protein 1，Cyclin D1）、Bcl-2、自噬5、自噬7的水平和TrkB的磷酸化水平，并下調iNOS、TNF-α水平來調控中樞神經營養、細胞自噬、凋亡和炎癥進而發揮抗糖尿病并發抑郁癥的作用。王君明等[57]發現梔子水提物和80%醇提物可以改善STZ誘導的高血糖小鼠的抑郁樣行為。王凌等[45]研究發現黃連水煎劑的正丁醇萃取部位和殘留水層可以改善糖尿病小鼠的抑郁樣行為。Husain等[59]發現貫葉連翹的水-醇提取物對糖尿病抑郁大鼠表現出有益的作用，然而梔子、黃連、貫葉連翹的抗糖尿病并發抑郁癥的作用機制至今為止還不十分明確。綜上所述，對于單味中藥防治糖尿病并發抑郁癥的基礎研究還很薄弱，至今暫無關于中藥不同提取部位與中藥抗抑郁藥效的相關性研究。單味中藥防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究見表2。

表2 單味中藥防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究

Table 2 Animal studies on prevention and treatment of diabetic depression by single traditional Chinese medicine

中藥提取物動物造模方法作用機制文獻 蘆薈凝膠雄性Wistar大鼠ip STZ 60 mg?kg?1減輕海馬神經元損傷，升高SOD、GPX、CAT水平，降低MDA水平60 大蒜勻漿雄性Wistar大鼠ip STZ 60 mg?kg?1升高SOD、GPX水平，降低MDA水平61 玫瑰果甲醇提取物雄性白化小鼠ip STZ 200 mg?kg?1升高TAC水平，降低MDA水平62 桑白皮 雄性SD大鼠高脂飲食8周＋ip STZ 25 mg?kg?1上調BDNF、ERK、AKT58 蕁麻葉50%甲醇提物雄性Swiss白化小鼠ip STZ 50 mg?kg?1 5 d減輕海馬神經元損傷和DNA斷裂，上調BDNF、TrkB、Cyclin D1、Bcl-2、自噬5、自噬7，下調iNOS、TNF-α水平42 梔子水提物和80%醇提物雄性昆明小鼠ip STZ 150 mg?kg?1尚不明確57 黃連水煎劑的正丁醇萃取部位和殘留水層雄性昆明小鼠ip 四氧嘧啶250 mg?kg?1＋CUMS 4周尚不明確45 貫葉連翹水-醇提取物雄性CF大鼠ip STZ 65 mg?kg?1尚不明確59

2.3 中藥有效成分

單味中藥治療糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究涉及多酚二內酯、木脂素、環烯醚萜苷、苯丙酸、黃酮、萜烯、倍半萜、酚類、生物堿類等。鞣花酸、芝麻素、梔子苷、阿魏酸、玉米黃質、大麻二醇、β-石竹烯除了具有抗抑郁作用，還具有降血糖水平的功效[37,39,44,63-67]。在機制研究方面，Farbood等[63]和Ghaderi等[67]研究發現，鞣花酸和芝麻素改善糖尿病大鼠抑郁樣行為的機制與改善神經元損傷，增加腦內神經營養因子如神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、促生長因子-1（somatomedin C-1，IGF-1）的活性，降低炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α等的水平有關。Wang等[64]發現梔子苷可以增強糖尿病小鼠海馬BDNF及其受體的基因表達，而后，Sun等[44]還發現CREB介導的神經元生長調節因子在梔子苷改善糖尿病小鼠抑郁樣行為中也發揮著關鍵作用。在相似的機制研究中，王文愷等[39]發現阿魏酸可以改善自發性糖尿病大鼠的海馬神經元損傷，并上調海馬CREB/BDNF/TrkB信號通路，從而改善大鼠的抑郁樣行為。另外，竹葉黃酮可改善2型糖尿病大鼠抑郁樣行為，其機制可能與減輕海馬神經元損傷、下調晚期糖基化終產物受體（glycation endproducts，RAGE）/p38/NF-κB信號通路，減少炎癥因子的釋放有關[68]。二氫楊梅素通過降低嘌呤受體（P2X purinoceptor 7，P2X7）的表達來抑制ERK1/2通路的激活，從而減少外周神經膠質細胞炎性因子的分泌，從而改善動物抑郁的癥狀[69]。玉米黃質和β-石竹烯皆可通過降低IL-6、IL-1β、TNF-α炎癥因子水平改善糖尿病動物的抑郁樣行為[37,65]。胡子奇等[43]發現葛根素能夠顯著改善小鼠抑郁癥狀，其機制可能是通過激活胰高血糖素樣肽-1R（glucagon-like peptide-1R，GLP-1R）/Wnt/雷帕霉素（mechanistic target of rapamycin，mTOR）信號通路，改善海馬神經可塑性而實現。大麻二酚能升高小鼠神經遞質5-羥色胺、去甲腎上腺素（norepinephrine，NA）的水平[66]。此外，Wu等[70]發現地黃的主要活性成分梓醇可以上調海馬和額葉皮層上調PI3K/Akt/核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid derived 2-like 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信號通路并增強其抗氧化防御從而減輕高血糖小鼠的抑郁樣行為。?ahin等[71]研究表明白藜蘆醇抗糖尿病并發抑郁癥也與改善氧化應激有關。然而，黃連素和槲皮素抗抑郁的機制至今尚不清晰[72-73]。綜上表明，目前中藥有效成分抗糖尿病并發抑郁癥的機制主要涉及增加神經營養因子活性、增強抗氧化能力、降低炎癥因子、調節神經遞質、增強神經可塑性和改善海馬神經元損傷等。由此可見，對于中藥復方和中藥有效成分防治糖尿病并發抑郁癥的挖掘還十分薄弱，應進一步加強臨床有效復方中效用中藥有效成分的基礎研究，為中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥科學內涵的闡釋提供理論支撐。中藥有效成分防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究見表3。

表3 中藥有效成分防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究

Table 3 Animal studies on prevention and treatment of diabetic depression by traditional Chinese medicine ingredients

有效成分動物造模方法作用機制文獻 鞣花酸雄性Wistar大鼠ip STZ 60 mg?kg?1改善神經元損傷，增加NGF、BDNF、IGF-1水平，降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平63 芝麻素雄性Wistar大鼠ip STZ 60 mg?kg?1改善神經元損傷，增加NGF、BDNF、IGF-1水平，降低NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α水平67 梔子苷雄性昆明小鼠、雄性C57BL/6J小鼠ip STZ 60 mg?kg?1；高脂飲食60 d＋CORT 30 d上調了BDNF、TrkB、CREB44,64 阿魏酸雄性GK大鼠自發性糖尿＋CUMS 4周改善海馬神經元損傷，上調CREB/BDNF/TrkB信號通路39 竹葉黃酮雄性SD大鼠高脂飲食4周＋ip STZ 35 mg?kg?1減輕海馬神經元損傷，下調RAGE/P38/NF-κB信號通路，降低IL-1β、IL-6水平68 二氫楊梅素雄性SD大鼠高脂飲食4周＋STZ ip STZ 35 mg?kg?1＋CUMS 5周下調P2X7受體、ERK，降低IL-1β、TNF-α水平69 玉米黃質雄性SD大鼠高脂飲食4周＋STZ ip STZ 35 mg?kg?1降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平65 β-石竹烯雌性BALB/c小鼠ip STZ 40 mg?kg?1＋ip STZ 120 mg?kg?1降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平37 梓醇雄性昆明小鼠ip STZ 150 mg?kg?1上調PI3K/AKT/Nrf2/HO-1信號通路，升高SOD、GSH-PX、GST、GSH水平，降低MDA水平70 白藜蘆醇雄性Wistar大鼠ip STZ 50 mg?kg?1升高SOD水平，降低還原型輔酶Ⅱ氧化酶水平71 葛根素雄性C57BL/6J小鼠高脂飲食24周激活GLP-1R/Wnt/mTOR信號通路，改善海馬神經可塑性和神經元細胞凋亡43 大麻二醇雄性Wistar大鼠ip STZ 60 mg?kg?1升高5-羥色胺、NA水平66 小檗堿雄性Wistar大鼠高脂飲食8周＋ip STZ 30 mg?kg?1＋CUMS 4周尚不明確73 槲皮素雄性Wistar大鼠ip STZ 60 mg?kg?1與HPA軸無關72

從機制方面來看，中藥復方、單味中藥、中藥有效成分抗糖尿病并發抑郁癥的機制主要涉及了抗神經元損傷、抗炎、上調神經營養、抗氧化、調節自噬、調節神經遞質、改善胰島素抵抗等、調節HPA軸紊亂、抗凋亡等，如左歸降糖解郁方、當歸補血湯、六味地黃湯、蘆薈、蕁麻葉、鞣花酸、芝麻素、阿魏酸、竹葉黃酮、葛根素可以抗神經元損傷；左歸降糖解郁方、當歸補血湯、六味地黃湯、蕁麻葉、鞣花酸、芝麻素、竹葉黃酮、二氫楊梅、玉米黃質、β-石竹烯能夠抗炎；左歸降糖解郁方、當歸補血湯、疏肝健脾方、桑白皮、蕁麻葉、鞣花酸、芝麻素、梔子苷、阿魏酸能夠上調神經營養；蘆薈、大蒜、玫瑰果、梓醇、白藜蘆醇可以抗氧化；六味地黃湯、蕁麻葉、葛根素可以調節自噬；寧神靈顆粒、逍遙散、大麻二醇可以調節神經遞質；左歸降糖解郁方和丹梔逍遙散具有改善胰島素抵抗的作用等。然而，部分中藥的抗糖尿病并發抑郁癥的機制尚不明確，見圖1。

圖1 中藥防治糖尿病并發抑郁癥的現代動物研究機制可視化

3 中藥防治糖尿病并發抑郁癥的臨床研究

3.1 中藥復方

中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的臨床研究，涉及針對肝腎陰虛、肝郁、脾虛、氣郁、內熱、痰濕等中醫證候的糖尿病并發抑郁癥的防治。劉美蓮[74]發現血府逐瘀湯臨床上可調節糖尿病合并抑郁證患者血清中CRP、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、BDNF水平，進而改善患者血糖異常和抑郁癥狀。王桂娟[75]觀察了柴胡加龍骨牡蠣湯治療少陽郁火型消渴郁證的中醫證候臨床療效，證實柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著改善患者的抑郁情緒、糖代謝及胰島素抵抗，并且其機制可能與血清BDNF水平上調相關。陳明等[76]發現加味丹梔逍遙丸治療肝胃郁熱型糖尿病合并抑郁癥可明顯改善患者血糖水平和抑郁癥狀，機制涉及調節血清脂聯素（adiponectin，APN）、高敏CRP、IL-6水平。畢菲菲等[77]研究得出，疏肝健脾方加減方可以調節糖尿病并發抑郁癥患者神經內分泌功能，提高機體血糖控制水平，改善患者抑郁情緒狀態，其機制涉及下調NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性小體基因表達、上調內源性分泌型RAGE水平。方利偉[78]發現化濁解毒加減方可有效改善糖尿病患者抑郁情況，同時對于患者血糖控制與心態調節還有積極意義。劉剛等[79]在臨床上采用逍遙散合溫膽湯加減方治療糖尿病并發抑郁癥療效顯著。還有其他臨床研究發現，芪參通絡解郁方、降糖解郁湯、黃連溫膽湯、滋腎清肝飲治、降糖解郁安神方、疏肝健脾活血湯、百合解郁湯、逍遙散、逍遙散衍生方、旋覆理血湯、滋水清肝飲、柴苓降糖方等皆可明顯改善糖尿病并發抑郁癥中癥候，又在控制血糖、疾病預后發展方面都產生重要作用[80-89]，這些集中體現了中藥復方治療糖尿病并發抑郁癥辨證論治、療效顯著、不良反應小的優勢。中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的臨床研究見表4。

3.2 中藥復方聯合化學藥或其他手段

除此之外，還包括了中藥復方或制劑聯合化學藥及中醫藥的物理手段治療糖尿病并發抑郁癥的臨床研究。陳久富等[90]研究發現芪參通絡解郁方聯合度洛西汀治療糖尿病伴抑郁患者能明顯提升抗抑郁的臨床療效。李海霞[91]從糖尿病抑郁患者總有效率、血糖以及胰島素相關指標、中醫證候評分以及漢密爾頓抑郁量表評分等多個指標綜合證實烏靈膠囊聯合氟西汀膠囊的臨床療效顯著。何麗等[92]發現養陰益氣型中藥聯合鹽酸帕羅西汀片治療糖尿病并發抑郁癥，可控制患者血糖水平并改善抑郁癥狀，最終提高患者生活質量。張永選等[93]調查與分析得到解郁丸聯合胰島素治療糖尿病伴發抑郁癥患者的療效良好。另外，中藥復方聯合中醫藥的其他手段，包括針灸、拔罐、五行情志干預等可有效改善糖尿病并發抑郁癥的治療效果。王麗哲等[94]發現一貫煎加減方聯合針刺治療糖尿病合并抑郁癥能明顯提高患者NA及5-羥色胺水平。劉鼎等[95]發現針灸聯合糖郁湯加減方治療糖尿病周圍神經病變伴抑郁患者的療效顯著，值得臨床推廣。李君澤等[96]發現解郁湯與耳針聯合胰島素對女性更年期糖尿病并發抑郁癥患者表現出更優的治療效果。畢菲菲等[97]得出疏肝健脾方配合中醫五行情志干預用于治療糖尿病并發抑郁癥有利于改善患者心境狀態及血糖控制水平，提高其生活質量。劉永進等[98]臨床觀察得到，交泰疏肝湯加減方輔助降糖藥或胰島素等手段治療糖尿病抑郁患者可改善抑郁狀態，并對血糖控制有積極意義。鄺子琴[99]采用甘麥大棗湯加味聯合耳穴壓豆治療2型糖尿病抑郁狀態，可明顯緩解患者抑郁的負性情緒；除此之外，舒肝解郁膠囊聯合化學藥可提高糖尿病并發抑郁癥的治療效果[100]。

表4 中藥復方防治糖尿病并發抑郁癥的臨床研究

Table 4 Clinical studies on prevention and treatment of diabetic depression by traditional Chinese medicine prescription

單位方劑納入證型功效文獻 山西省中醫院血府逐瘀湯未提及降低HAMD-17評分、血糖值、HbA1c、CRP、Hcy，升高BDNF水平及生活質量量表評分74 廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院柴胡加龍骨牡蠣湯少陽郁火降低中醫證候積分、HAMD-17評分、血糖值、HbA1c，改善胰島素抵抗，升高血清BDNF75 南京中醫藥大學江陰附屬醫院加味丹梔逍遙丸肝胃郁熱降低中醫證候積分、HAMD-17評分、SDS評分、血糖值、HbA1c水平，升高血清APN、Hs-CRP、IL-6水平76 唐山市中醫醫院疏肝健脾方肝郁脾虛降低HAMD-17評分、血糖值、HbA1c、ACTH、CORT水平，降低血清簇集蛋白、水通道蛋白-4、IL-1β、IL-6、IL-18、單個核細胞中NLRP3、ASC、Caspase-1的基因表達，升高esRAGE水平77 齊齊哈爾市精神衛生中心醫學化濁解毒加減方未提及降低HAMD-17評分、血糖值、hs-CRP、APN78 廣東省第二中醫院逍遙散肝郁脾虛降低中醫證候積分、HAMD-17和SDS評分、血糖值、ACTH、CORT水平80 未提及黃連溫膽湯加減方痰熱內蘊降低中醫證候積分、HAMD-17評分、血糖值、HbA1c、體質量指數，改善血脂81 江蘇省中醫院滋腎清肝飲肝腎陰虛降低中醫證候積分、HAMD-17評分、SDS評分、血糖值82 山西省中西醫結合醫院百合解郁湯未提及降低中醫證候積分、HAMD-17評分、SDS評分、血糖值83 河北省石家莊市婦幼保健院降糖解郁湯未提及降低HAMD-17評分及TNF-α、IL-6、ACTH、CORT水平，改善胰島素抵抗、血脂85 首都醫科大學附屬北京中醫醫院芪參通絡解郁方氣陰兩傷、絡氣郁滯降低中醫證候積分、HAMD-17評分、血糖值86 上海市普陀區人民醫院旋覆理血湯脾虛氣郁降低中醫證候積分、SDS評分、HbA1c、生命質量特異性量表評分、不良應發生率87 山東中醫藥大學附屬醫院滋水清肝飲肝腎陰虛降低中醫證候積分、SDS評分、血糖值，改善生活質量積分88 未提及柴苓降糖方肝郁脾虛降低中醫證候積分、HAMD-17評分、血糖值89

HAMD-17-漢密爾頓抑郁量表17項 HbA1c-糖化血紅蛋白 SDS-抑郁自評量表 ASC-凋亡相關性斑點樣蛋白 Caspase-1-半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶-1

HAMD-17-hamilton depression scale-17 HbA1c-hemoglobinA1c SDS-self-rating depression scale ASC-apoptosis-associated spot-like protein Caspase-1-cystein-asparate protease-1

4 結語

抑郁癥在糖尿病人群中的發病率很高，社會危害性極大，而中藥在防治糖尿病并發抑郁癥方面顯示出卓越的優勢。本文總結了糖尿病并發抑郁癥的病理機制，并從中藥復方、單味中藥、中藥有效成分方面綜述并分析了近年糖尿病并發抑郁癥的防治進展。本文結果顯示，糖尿病并發抑郁癥的發病機制主要有胰島素抵抗、細胞凋亡與自噬、神經營養降低、神經元損傷、炎癥因子、氧化應激、HPA軸功能異常等，對于防治糖尿病并發抑郁癥的研究方面，模型動物的性別以雄性為主，品系有SD、Wistar、GK、CF大鼠，白化、昆明、BALB/c、C57BL/6J小鼠等，常用的造模方式有單次ip STZ、高脂飲食結合ip STZ、高脂飲食＋ip STZ并結合外界應激等。近年關于防治糖尿病并發抑郁癥的中藥復方主要有疏肝健脾方、逍遙散加減方、降糖解郁方、左歸降糖解郁方、當歸補血湯等，方中柴胡、白芍、茯苓、甘草、當歸、地黃、郁金、白術等出現頻率較高；單味中藥主要涵蓋蕁麻葉、蘆薈、梔子、桑白皮、玫瑰果、黃連、貫葉連翹、大蒜等防治糖尿病并發抑郁癥的動物實驗研究；中藥有效成分主要涵蓋環烯醚萜苷、黃酮、萜類、酚類、生物堿類等防治糖尿病并發抑郁癥動物的動物實驗研究。中藥防治糖尿病并發抑郁癥的作用機制有抗神經元損傷、抗炎、上調神經營養、抗氧化、調節自噬、調節神經遞質、改善胰島素抵抗、調節HPA軸紊亂、抗凋亡等。

然而一方面，相比于其他疾病的研究，目前國內對于糖尿病并發抑郁癥的病理機制和防治機制研究還比較薄弱，對于糖尿病并發抑郁癥發病機制和防治機制的闡明還不夠系統，相關研究水平高低不一，質量參差不齊，樣本量較小，缺乏研究深度。另外，動物與人體的研究也存在較大差異。因此，建議加強相關臨床研究的實施，大力開展全國甚至世界性的多中心合作的臨床實驗研究，增加研究的樣本量，規范臨床實驗研究方法和實施過程，進而提高研究的質量和水準，形成高質量、高水平的相關研究成果，為糖尿病并發抑郁癥的發病及防治機制闡釋提供更高層級的相關循證醫學證據。另一方面，中藥復方是中藥防治糖尿病并發抑郁癥的主要臨床形式，具有整體論治、多通路、多靶點的優勢，然而復方的物質基礎和作用靶點不甚清晰，且缺乏方中單味藥的藥效基礎和作用機制研究。由圖2可見，本研究中收錄的近年關于防治糖尿病并發抑郁癥的動物和臨床研究涉及到的中藥復方有30個，方中出現頻率較高的中藥有柴胡、白芍、茯苓、甘草、當歸、地黃、郁金、白術、梔子、半夏、黃芪、酸棗仁、合歡皮等，然而目前對于這些單味藥或其中有效成分抗糖尿病并發抑郁癥藥效和機制的研究還十分欠缺，這對闡明中藥防治糖尿病并發抑郁癥的作用機制、開發新藥或劑型并廣泛應用造成了阻礙。中藥防治糖尿病并發抑郁癥科學內涵的闡釋應該最好以復方的臨床效用為指導，從有效成分出發研究“君”“臣”“佐”“使”藥進而“以小見大”，來研究整個復方的藥效物質基礎和作用機制，從而不斷揭示其最終的科學內涵。因此，今后應加強中藥復方中單味中藥和中藥有效成分治療糖尿病并發抑郁癥的實驗研究，為中藥復方治療糖尿病并發抑郁癥的物質基礎和作用機制闡明提供依據。其次，考慮到糖尿病并發抑郁癥的發病因素綜合社會、心理、病理等因素，應加強心理干預或多種中醫藥療法聯合治療糖尿病并發抑郁癥的動物和臨床實驗研究，為中醫藥防治糖尿病并發抑郁癥臨床廣泛應用提供依據。

圖2 防治糖尿病并發抑郁癥動物和臨床研究的中藥復方可視化

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacologic effects and clinical application of traditional Chinese medicine in prevention and treatment of diabetic depression

WU Xiao-hui1, WANG Jun-ming1, 2

1. College of Pharmacy, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China 2. Collaborative Innovation Center for Respiratory Disease Diagnosis and Treatment & Chinese Medicine Development of Henan Province, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China

Depression has the huge social harm of high incidence, high disability, and high fatality rate, and its incidence rate in the diabetic population is 2 to 3 times of that in the normal population. The combination of the two diseases caused and aggravated a variety of physical functions and psychological disorders in patients, and increased the suicide rate. Traditional Chinese medicine has the advantages of holistic treatment, small side effects, and significant curative effects in the prevention and treatment of diabetic depression. However, its scientific connotation is not very clear, and the relevant modern research and promotion and application are still very weak. Pathogenesis of diabetic depression, and modern animal and clinical research on prevention and treatment of diabetic depression by traditional Chinese medicine prescription, single traditional Chinese medicine, and traditional Chinese medicine ingredients were reviewed in this paper. Combining with modern research status of traditional Chinese medicine in treatment of diabetic depression, it is suggested that clinical effect of traditional Chinese medicine compound should be taken as the guidance in the future, and study on “sovereign”, “minister”, “assistant’ and “guiding”medicinal in the effective prescriptions and their active ingredients in prevention and treatment of diabetic depression should be strengthened to provide a basis for the elucidation of material basis and target of traditional Chinese medicine compound, in order to provide a certain reference value for experimental study and clinical application of diabetic depression.

traditional Chinese medicine;diabetic depression; pathogenesis; pharmacologic actions; clinical application; effect target

R282.710.85

A

0253 - 2670(2022)17 - 5531 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.17.031

2022-04-25

國家自然科學基金面上項目（81773928）；河南中醫藥大學仲景高層次人才專項基金資助項目（00104311-2021-1-43）

巫曉慧（1996—），女，博士研究生，主要從事中藥藥性藥效機制研究。E-mail: wuxiaohui1010@126.com

王君明（1980—），教授，博士后導師，博士后，主要從事中藥藥性藥效機制研究。E-mail: mjw98_2010@163.com

[責任編輯 崔艷麗]