新生兒單核細胞增生性李斯特菌感染臨床分析

李洋洋 劉捷 曾超美 秦炯

單核細胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)是一種食源性污染菌，常導致圍生期感染。孕婦感染可致新生兒死胎、早產或新生兒感染，新生兒感染可導致嚴重的敗血癥、腦膜炎，病死率較高，存活者可遺留嚴重的神經系統后遺癥。為進一步豐富此類疾病的臨床特征和相關治療經驗，本文回顧分析4例新生兒李斯特菌病的診治過程。

臨床資料

1. 資料收集：回顧性收集2012年1月—2021年10月北京大學人民醫院兒科新生兒重癥監護室經母親胎盤培養、血培養和(或)腦脊液培養確診的李斯特菌感染的新生兒共4例的母嬰病例資料。

2 圍產期母親情況：4例患兒母親中本院分娩的有3例，以產前發熱和胎動減少為首發表現，且都合并嚴重宮內窘迫、以急診剖宮產終止妊娠，胎盤培養均為LM陽性，新生兒均出現早發型敗血癥；外院分娩1例，分娩過程順利，無胎盤培養數據，新生兒生后第6天以發熱起病，為晚發型敗血癥。4例患兒母親均無不良孕產史，其中有2例有明確的孕晚期進食生冷食物或未充分加熱食物病史，1例孕母有明確的腹瀉等消化道癥狀；具體情況見表1。其中，病例3與病例4孕期在同一高端私立醫療中心的不同分院進行產檢，病例4分娩前發熱伴胎動減少，血象白細胞計數及中性粒細胞比例升高，C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP) 37.5 mg/L，但未引起產檢醫院重視，入本院前6 h起開始出現宮縮伴陰道少量出血，方輾轉至本院產科行急診剖宮產。

表1 4例患兒母親圍產期情況

3.新生兒情況及臨床表現：4例患兒中男2例，女2例；早產2例，胎齡范圍28+3～ 40+3周；出生體質量范圍1 330～3 310 g。3例早發敗血癥者均合并膿毒性休克、腦膜炎或彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等嚴重的感染并發癥；另1例新生兒生后第6天以發熱起病并合并單核細胞增生性李斯特菌腦膜炎及大腸埃希菌敗血癥，抗感染治療較艱難，5周后腦脊液方轉陰。4例患兒均有血白細胞計數增多，3例伴有血小板減低及CRP或降鈣素原(Procalcitonin，PCT)明顯升高。抗感染治療開始應用青霉素類聯合三代頭孢菌素抗感染治療，入院48 h內因為嚴重的感染中毒癥狀或細菌培養結果提示調整為青霉素聯合美羅培南治療。治愈出院3例，死亡1例。具體見表2。

表2 4例新生兒情況

表2(續)

討論

李斯特菌是一種需氧和兼性厭氧的革蘭陽性短桿菌，廣泛存在于土壤、灰塵、加工食品、生肉、動物糞便中，是嗜低溫菌[1]。國內一項研究表明，速凍食品中檢測出李斯特菌陽性率達7.46%[2]。其中，單核細胞增生性李斯特菌是唯一經常感染人類的李斯特菌種。李斯特菌病可引起暴發流行，但多為散發性[3]。人類感染最主要的途徑是經食物傳播，也可經破損皮膚直接傳播。人類食用被污染的食物如未消毒的奶、某些奶酪、生魚、生肉或加工過的肉、生的蔬菜、水果等，李斯特菌隨被污染的食物進入消化道,穿透腸道粘液屏障,通過內皮細胞的主動內吞噬作用侵犯機體，在菌血癥期可波散至任何臟器，但表現出對中樞神經系統和胎盤的特殊的易感性，是新生兒細菌性腦膜炎常見病原之一。孕婦感染李斯特菌病的概率是一般人群的16～18倍[4]，孕婦菌血癥期間，李斯特菌會穿過胎盤，導致胎兒死亡、早產或新生兒感染[5]。本組病例中有2例母親妊娠晚期可追問出冰鎮食物或預包裝食物未充分加熱病史，為高度可疑感染LM的途徑，另外2例母親未追問出明確不潔或冷鏈食品等食用病史。4組患兒父母中3組無醫學背景知識，1例患兒母親本身為醫務工作人員，但是新生兒仍感染LM，由此可見，孕婦普遍對該病的嚴重程度認識不足。因此需加強孕婦宣教工作，從孕期開始預防李斯特菌感染。需要注意的是，病例3的產檢和出生醫院與病例4的產檢醫院為同一北京中心地段某高端醫療中心的不同院區，該醫院同一年短期內相繼出現嚴重的新生兒LM感染，除注意孕晚期飲食外，也需注意醫院環境的消毒與管理。

文獻報道散發病例似乎更常見于春季和夏季[1]，這可能與人類食用的食品類型的季節性變化有關，在較溫暖的月份更容易攝入變質或相對高風險的食品。但本組病例有2例發生在冬季，2例發生在夏季，提示隨著人類食物種類的豐富及生活水平的提高，速凍食物或預包裝食物的流行，大多季節性食物在全年均可享用，即便在寒冷季節也需警惕食物的安全性問題。

如何早期識別孕婦及新生兒LM感染是啟動圍產期治療及減少新生兒嚴重并發癥的關鍵。本組3例早發感染新生兒的母親中2例有產前發熱，2例有胎動減少，3例均有羊水Ⅲ°污染及混合型宮內窘迫，3例胎盤病理均提示急性絨毛膜羊膜炎表現，胎盤培養均培養出LM，對新生兒的治療有很大的幫助。文獻報道孕婦在感染李斯特菌后的臨床表現并不存在特異性，首發的表現是胎動減少、發動宮縮和發熱，積極行血常規、病原學檢測與CRP檢查，分娩后送檢胎盤病理及胎盤培養，可為母嬰臨床治療提供線索[6]。本組病例中本院分娩的3例患兒母親均因宮內窘迫行急診剖宮產，無產前規律抗生素治療的機會，但積極送檢了胎盤病理和培養檢查，為新生兒的早期診治提供了病原學證據。而對于不明原因出現早產、圍產期缺氧窒息病史、生后不久即出現發熱、呼吸窘迫、敗血癥等癥狀的新生兒，結合產前母親發熱史、高危飲食病史，臨床應高度懷疑LM感染，需及時行病原學檢查，并盡快首選能覆蓋LM的抗生素進行經驗性治療[7]。

新生兒LM感染病情兇險，早產兒尤甚，病死率較高，國外報道病死率可高達20%以上[8-9]。中國文獻總結的2008年至2017年新生兒李斯特菌病病死率可高達73%[10]。該病的確診仍依賴細菌培養，但體外細菌培養的陽性率偏低[11]，因此如細菌培養陰性，仍需警惕李斯特菌感染甚至敗血癥可能。國外有報道用定量PCR(qPCR)方法進行LM物種驗證和血清組測定[12]，目前尚未廣泛推廣至臨床應用。本組患兒中有一例28周重度窒息早產兒生后早期因搶救無效死亡，該例患兒胎盤培養LM陽性但新生兒血培養陰性，氣管插管頭培養為LM；患兒生后即刻就表現為病情危重，雖第一次血培養陰性，但結合其胎盤培養及氣管插管頭培養均為LM陽性，臨床即可考慮為LM敗血癥，必要時需反復多次行血培養檢查。

新生兒早發型LM敗血癥常見于早產兒，多由母胎垂直傳播，宮內感染所致，新生兒多于生后24 h內發病，早期發病較兇險，病死率高，可伴有膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征、DIC等嚴重并發癥[13-14]。本組3例早發型敗血癥的新生兒均合并膿毒性休克或DIC等嚴重的感染并發癥，伴有明顯的白細胞升高及CRP或PCT升高。新生兒晚發型LM敗血癥發病時間常>5 d，母親孕晚期可無癥狀，多見于足月兒，可宮內或生后感染，可以非特異性敗血癥癥狀起病，常合并腦膜炎，存活嬰兒可遺留神經系統后遺癥。本組病人中1例晚發感染者，母親圍產期較順利，無感染癥狀，患兒生后6 d起病，合并新生兒LM腦膜炎，抗感染治療較艱難，根據藥敏選擇青霉素及美羅培南治療，監測臨床表現及腦脊液逐漸好轉，但抗感染治療5周后腦脊液方恢復正常。4例患兒均存在不同程度的內環境紊亂及多臟器損傷，3例均需要呼吸支持，其中2例因重度窒息、呼吸窘迫于產房行氣管插管穩定呼吸。說明對于新生兒LM感染，除積極有效的抗感染治療外，及時給予包括氣管插管在內的適宜呼吸支持、穩定內環境平衡、積極維持循環穩定、改善凝血功能等亦非常重要[7]。

因頭孢菌素不能與李斯特菌細胞膜上的青霉素結合蛋白3結合，因此對頭孢菌素天然耐藥，目前國內外新生兒LM感染的首選抗生素是氨芐西林或青霉素[15]，但近年來青霉素耐藥率逐年升高，氨芐西林也出現了耐藥報道[16-17]。國外對于新生兒感染除青霉素外一線藥物還包括慶大霉素，但國內慶大霉素對兒童的耳腎毒性較大，加之國內較多醫患糾紛的大環境，中國新生兒慶大霉素應用鮮有報道。新生兒期可選用的其他抗生素較少，美羅培南在體外對李斯特菌有很強的滅菌作用，因此常規藥物耐藥可考慮選用美羅培南，較多文獻報道美羅培南治療新生兒LM感染成功的案例[7,14,16,18]。本組4例患兒在無微生物學證據時常規使用青霉素類及頭孢菌素抗感染治療，因早期病情危重且不能除外青霉素耐藥的情況下均在入院48 h內將頭孢菌素換用美羅培南抗感染治療，經積極救治后3例成功治愈，隨后藥敏結果均提示對氨芐西林/青霉素、美羅培南均敏感。

綜上，新生兒單核細胞增生性李斯特菌感染病情危重，多存在圍產期缺氧窒息病史，可合并膿毒性休克、腦膜炎表現，早期識別及有效抗生素治療是新生兒救治的關鍵。對于孕婦有胎動減少、發熱等不適癥狀，且新生兒生后早期有嚴重感染表現時，均需考慮到該病的可能，尋找病原的同時給予積極有效的抗生素覆蓋，是提高救治存活率的關鍵。該病的診斷仍依賴細菌培養，但存在假陰性可能；治療首選氨芐西林或青霉素，臨床對于重癥患兒可聯合或升級美羅培南治療。