乳腺癌患者發生腋網綜合征危險因素的Meta分析

劉文芳，張霜梅，劉夢婷，鮑關愛，王鑫海

中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）康復科，中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所，杭州 310022

乳腺癌是世界女性最常見的惡性腫瘤，發病率高，手術治療合并腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）或前哨淋巴結活檢（sentinel node biopsy，SNB）被認為是早期乳腺癌的標準治療方法[1-2]。其中，腋網綜合征（axillary web syndrome，AWS）是乳腺癌術后常見的并發癥之一[3]，不僅發生在術后早期[4]，術后數年內也可發生[5]，其與腋窩手術范圍密切相關，腋窩手術范圍越廣泛，術后發生AWS的風險越大[6]，且國內外研究均顯示乳腺癌患者發生AWS的概率較高[7-8]。AWS最早是由Moskovitz等[9]發現的，其發病機制尚不明確[10]，可能與淋巴靜脈損傷相關，也可能與肌筋膜組織相關[11-12]，有學者認為淺表靜脈和淋巴管破裂以及ALND會引起軟組織損傷，從而導致局部淤血和高凝[13]。Johansson等[14]認為腋窩束或條索代表淋巴管血栓形成，并且發現了第一例經證實的淋巴管內血栓形成的病理證據。臨床上，大多數AWS患者表現出乳房、腋下、上臂內側、肘前間隙、前臂甚至手掌可觸及條索，并伴有局部疼痛和明顯的肩關節外展受限[15]，嚴重影響日常工作與生活，降低生活質量。目前，關于AWS治療的證據不足以為臨床實踐提供明確的指導[16]。本研究對已發表的關于乳腺癌患者發生AWS危險因素或影響因素的文獻進行Meta分析，以探討患者的可控因素[如體重指數（body mass index，BMI）、手術方式等]和不可控因素（如年齡）與AWS發病風險的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

由于以中文檢索詞“乳腺癌或乳腺惡性腫瘤、腋網綜合征、危險因素或影響因素”和英文檢索詞“breast cancer，axillary web syndrome，risk factor or influence factor”檢索到的相關文獻較少，故此次直接以“腋網綜合征”“axillary web syndrome”為題名或關鍵詞，通過計算機檢索中英文數據庫PubMed、EBSCO、GeenMedical、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，搜索從建庫至2021年9月30日發表的有關乳腺癌AWS的全部文獻。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究對象，乳腺癌治療（手術治療、放療等）后患者，發生AWS的乳腺癌患者需經體格檢查或B超檢查[17-18]有明確的表現（如乳房、腋下、上臂內側、肘前間隙、前臂甚至手掌可觸及條索，局部疼痛，明顯活動受限）；②研究類型，病例對照研究或隊列研究，隨訪率不低于95%，隨訪時間不少于6個月；③研究內容，文獻中明確包含乳腺癌治療后發生AWS的相關危險因素，而且可直接或間接獲取危險因素的OR值及95%CI；④文獻種類為中文、英文文獻。排除標準：①綜述、評論、病例報告或個人經驗總結；②文獻中相關數據缺失、不完整或無法提取；③重復發表的文獻；④搜索不到全文。

1.3 文獻篩選和質量評價

首先對檢索到的所有文獻進行剔重，然后由2名研究者按照納入標準和排除標準閱讀文獻的題目和摘要，進行初步篩選，排除不符合的文獻，接著對余下的文獻進行全文篩選，最后獲得納入文獻，并提取相關數據，包括文獻基本信息（如發表年份、作者等）、樣本總數、研究類型、文獻中涉及的危險因素或影響因素、各危險因素或影響因素的OR值及95%CI等。篩選過程中若有異議，需2人協商或由第3名研究者決定。2名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[19]對文獻質量進行評價，0～3分表示文獻質量偏低，4～6分表示文獻質量中等，7～9分表示文獻質量較高。

1.4 統計學分析

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。首先采用I2檢驗對納入研究間的異質性進行檢驗，若I2﹤50%，則采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%，則采用隨機效應模型進行Meta分析。然后采用逐個剔除單個研究的方法進行敏感性分析，觀察每個研究對合并后效應量的影響程度。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的篩選流程

共檢索到275篇文獻，其中中國知網24篇，維普數據庫19篇，萬方數據庫22篇，PubMed 89篇，EBSCO 57篇，GeenMedical 64篇，剔除重復文獻后獲得115篇，經題目和摘要排除73篇，綜述或評論排除11篇，病例報告或個人經驗總結排除11篇，搜索不到全文排除1篇，進入全文篩選共19篇，后經全文篩選排除3篇，不符合納入標準排除5篇，最終納入文獻11篇。納入文獻的基本特征，見表1。

表1 納入文獻的基本特征（n=11）

2.2 納入文獻的質量評價

由2名研究者獨立采用NOS對文獻質量進行評價（表2）。NOS評分大多為7～9分，僅一項為6分，提示納入文獻均為較高質量文獻。

表2 納入文獻的NOS評分（n=11）

2.3 Meta分析結果

乳腺癌患者的年齡（OR=1.22，95%CI：1.08～1.38，P=0.001）、BM（IOR=0.76，95%CI：0.62～0.94，P=0.010）、手術方式（保乳、改良）（OR=1.45，95%CI：1.13～1.87，P=0.004）、淋巴結是否轉移（OR=4.97，95%CI：1.74～14.18，P=0.003）、是否行ALND（OR=2.40，95%CI：1.17～4.93，P=0.020）、淋巴結清掃數目（OR=1.51，95%CI：1.02～2.21，P=0.040）以及是否行乳房重建術（OR=1.65，95%CI：1.09～2.50，P=0.020）均與AWS具有相關性；是否化療、是否放療、腫瘤部位、腫瘤分期、乳房切除術類型（部分切除、全切除）、血腫均與AWS無相關性（P﹥0.05）。（圖1～圖13）

圖1 年齡對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖2 BMI對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖3 手術方式對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖4 淋巴結轉移對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖5 ALND對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖6 淋巴結清掃數目對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖7 乳房重建術對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖8 化療對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖9 放療對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖10 腫瘤部位對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖11 腫瘤分期對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖12 乳房切除術類型對乳腺癌患者發生AWS的影響

圖13 血腫對乳腺癌患者發生AWS的影響

2.4 敏感性分析和發表偏倚

對納入的11篇文獻按照危險因素或影響因素逐一剔除進行Meta分析，結果基本一致，說明本研究結果具有較好的穩定性。采用RevMan 5.4軟件對納入的文獻進行發表偏倚檢測，結果提示可能存在發表偏倚。（圖14）

圖14 納入文獻發表偏倚的漏斗圖（n= 6）

3 討論

AWS最早提出并首次命名是見于行ALND的患者[27]，主要表現為在術后隨訪過程中出現腋窩結節和明顯的患肢外展活動受限[28]，嚴重影響患者的主觀感受、上肢功能和生活質量[20]。目前AWS的發病機制尚不明確，關于AWS危險因素的研究主要集中在年齡、BMI、ALND、手術方式等方面[21-24]。本研究根據以上危險因素進行探討，Meta分析結果顯示，乳腺癌患者的年齡、BMI、手術方式（保乳、改良）、淋巴結是否轉移、是否行ALND、淋巴結清掃數目以及是否行乳房重建術均與AWS的發生相關。考慮到納入的文獻在年齡和BMI方面定義的界限值有所不同，結果也有所差異，大部分研究表明年齡≤50歲是AWS發生的危險因素。本次納入文獻均顯示低BMI水平的患者發生AWS的風險較高，這可能由于肥胖患者皮下脂肪含量較高，皮下毛細淋巴網相對豐富，淋巴液更易回流，炎癥更易消退[25]。在此研究基礎上，需要對年齡和BMI進行更細致的劃分，以期為相關人群提供更好的臨床建議，降低AWS的發生率。其次，本研究的Meta分析結果顯示腫瘤部位、腫瘤分期與AWS的發生無關，這可能與納入的文獻數量偏少有關，因腫瘤部位、腫瘤分期決定患者的治療方案（包括手術方式），腫瘤部位越靠近腋窩，腫瘤分期越晚，累及的淋巴結越多，手術的范圍越大，損傷的范圍也就越大，從而發生AWS的風險越高。除此之外，在逐個剔除文獻進行敏感性分析時，結果基本一致，偶有差異，這可能與納入人群的種族[29]、患肢肋間神經損傷[26]、患肢淋巴水腫[30]、患肩關節活動受限范圍[31]等有關。

綜上所述，由于此次Meta分析檢索到的關于AWS危險因素或影響因素的文獻數量有限，存在一定的選擇偏倚和發表偏倚。在分析某些危險因素或影響因素（如腫瘤分期、放療、血腫等）時，雖然結果提示無明顯相關，但考慮其存在直接或間接增加AWS發生的風險，不能完全排除其與AWS發生的相關性，故需要臨床開展多中心多樣本量的研究進行驗證。