基于硼替佐米的給藥方案治療多發性骨髓瘤的療效及對患者預后的影響

藍清華，曾慶芳，詹濤

贛州市腫瘤醫院腫瘤內科，江西 贛州 341000

多發性骨髓瘤是一種較為常見的血液系統腫瘤，其腫瘤細胞起源于骨髓中的漿細胞，是漿細胞惡性增長引起的疾病，具有起病隱匿、復發率高、轉移率高及生存率較低的特點。多發性骨髓瘤好發于中老年人群，占血液惡性腫瘤的10%左右，且其發病率呈逐年上升趨勢[1]。目前，化療是治療多發性骨髓瘤的主要方式，盡管化療方案多樣且不斷被改進，仍然沒有取得令人滿意的治療效果。地塞米松+來那度胺在多發性骨髓瘤的治療中應用前景廣泛，但在長期治療隨訪中發現，該給藥方案會對患者腎功能造成損傷。硼替佐米屬于蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，可殺滅多種腫瘤細胞的活性，且對多發性骨髓瘤細胞的生長具有明顯的抑制作用，故基于硼替佐米的給藥方案治療多發性骨髓瘤的療效顯著，但關于其對多發性骨髓瘤患者預后影響的研究較少[2]。因此，本研究探討硼替佐米給藥方案治療多發性骨髓瘤的療效及對患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年4月贛州市腫瘤醫院收治的多發性骨髓瘤患者。納入標準：①符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》[3]中關于多發性骨髓瘤的診斷標準；②Durie-Salmon分期為Ⅱ～Ⅲ期；③40～80歲；④臨床資料完整。排除標準：①對相關藥物過敏；②有精神方面疾病不能配合治療；③存在嚴重心肝腎疾病或凝血功能障礙；④有其他B細胞增殖性疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入82例多發性骨髓瘤患者，依據治療方法的不同分為觀察組和對照組，每組41例，觀察組患者給予硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松治療，對照組患者給予地塞米松+來那度胺治療。對照組中男21例，女20例；年齡（52.12±7.21）歲；Durie-Salmon分期：ⅡA期14例，ⅡB期17例，ⅢA期6例，ⅢB期4例。觀察組中男23例，女18例；年齡（51.98±7.24）歲；Durie-Salmon分期：ⅡA期15例，ⅡB期18例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。兩組患者的性別、年齡、Durie-Salmon分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予地塞米松+來那度胺治療：第1、8、15、22天，地塞米松40 mg口服；第1～21天，來那度胺25 mg口服；4周為1個療程，共4～8個療程。觀察組患者給予硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松治療：第1、8、15、22天，硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1、8、15、22天，環磷酰胺300 mg/m2溶于100 ml生理鹽水中靜脈滴注；第1、8、15、22天，地塞米松40 mg口服；4周為1個療程，共4～8個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

①治療3個月后返院復查，依據參考文獻[4]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），免疫固定電泳顯示血清、尿為陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞占比﹤5%；針對僅以血清游離輕鏈（free light chain，FLC）水平來評估病變的患者，還需滿足FLC的比例恢復正常（正常值范圍0.26～1.65），以上指標連續2次評估。非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR），M蛋白無法被蛋白電泳檢測但免疫固定電泳顯示血清、尿為陽性；血清M蛋白下降程度≥90%且尿M蛋白﹤100 mg/24 h；針對僅以血清FLC水平來評估病變的患者，還需要滿足受累和未受累FLC之間的差值縮小﹥90%。部分緩解（partial response，PR），血清M蛋白下降程度≥50%，24 h尿M蛋白下降程度≥90%或尿M蛋白﹤200 mg/24 h；若出現血清、尿中M蛋白無法測量，則需要滿足受累和未受累FLC之間的差值縮小≥50%，若上述均不可測且基線骨髓漿細胞占比≥30%，需保證骨髓內漿細胞數目下降≥50%；此外，影像學檢查顯示無新骨質病變或原骨質病變進展。微小緩解（micro response，MR），血清M蛋白降低幅度為25%～49%，24 h尿本周蛋白降低幅度為50%～89%；若基線出現軟組織漿細胞瘤，則漿細胞瘤大小縮小幅度為25%～49%；溶骨性骨骼損害的數量和大小沒有增加（可允許發生壓縮性骨折）。疾病進展（progressive disease，PD），至少符合以下1項標準，a.血清M蛋白上升≥25%（升高絕對值≥5 g/L），若基線血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白上升≥10 g/L即可；b.尿本周蛋白上升≥25%（升高絕對值≥200 mg/24 h）；c.若無法檢出血清、尿M蛋白，則要求受累和未受累FLC之間的差值增加≥25%（增加絕對值≥100 mg/L）；d.若上述指標均無法測量，保證骨髓漿細胞占比上升≥25%（增加絕對值≥10%）；e.出現新骨骼損害、軟組織漿細胞瘤，原有骨病變或軟組織漿細胞瘤明確增大；f.出現多發性骨髓瘤導致的高鈣血癥。疾病穩定（stable disease，SD），不符合CR、VGPR、PR、PD標準，無新骨質病變或原骨質病變進展?？傆行?（CR+VGPR+PR）例數/總例數×100%。②治療前和治療后3個月，抽取兩組患者清晨空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心8 min，取上層血清，檢測兩組患者的腎功能指標，包括β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）水平。③比較兩組患者的不良反應發生情況，包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈乏力。④治療后采用電話、視頻或上門隨訪的方法對兩組患者進行為期1年的隨訪，記錄兩組患者的預后情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采取Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為82.93%（34/41），高于對照組患者的60.98%（25/41），差異有統計學意義（χ2=4.895，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 腎功能指標的比較

治療前，兩組患者血清β2-MG、CRP、Cr水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清β2-MG、CRP、Cr水平均低于本組治療前，且觀察組患者β2-MG、Cr水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腎功能指標的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為17.07%（7/41），與對照組患者的21.95%（9/41）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.4 預后情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的總生存率為85.37%，與對照組患者的82.93%比較，差異無統計學意義（χ2=0.104，P=0.747）。（圖1）

圖1 觀察組（n=41）和對照組（n=41）多發性骨髓瘤患者的生存曲線

3 討論

目前，聯合化療是多發性骨髓瘤的主要治療方式。近年來，隨著化療方案不斷改進，多發性骨髓瘤患者的生存率不斷提高，地塞米松+來那度胺聯合治療方案的療效已被多項研究證實，以硼替佐米為基礎的聯合用藥方案在多發性骨髓瘤的治療中也有著較好的應用前景[5]。

本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率為82.93%，高于對照組患者的60.98%，提示采用基于硼替佐米的用藥方案治療多發性骨髓瘤的療效更好。李鑫[6]對119例多發性骨髓瘤患者的治療效果進行研究后發現，硼替佐米治療多發性骨髓瘤的總有效率較高，與本研究結果相符。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清β2-MG、CRP、Cr水平均低于本組治療前，且觀察組患者β2-MG、Cr水平均低于對照組，表明采用基于硼替佐米的用藥方案可減輕多發性骨髓瘤患者的腎功能損傷程度。腎功能不全是多發性骨髓瘤患者較為常見的臨床癥狀及并發癥，而硼替佐米屬于新型抗腫瘤藥物，可通過阻斷泛素-蛋白酶通路來減慢目標蛋白的降解速度，使骨髓微環境中的多發性骨髓瘤細胞生長受限，從而減輕多發性骨髓瘤患者的臨床癥狀，改善腎功能。此外，這也可能與疾病免疫分型有關，輕鏈多發性骨髓瘤瘤細胞合成異常會導致免疫球蛋白重鏈比例失衡，Cr含量會隨之增高[7-8]。

本研究隨訪1年發現，觀察組患者的總生存率為85.37%，與對照組患者的82.93%無明顯差異，表明兩種給藥方案對多發性骨髓瘤患者的預后無明顯影響。張天琰等[9]給予107例多發性骨髓瘤患者硼替佐米治療，結果顯示，患者的總生存期明顯延長，與本研究結果相符。此外，本研究結果顯示，觀察組患者的不良反應總發生率為17.07%，與對照組患者的21.95%無明顯差異，表明兩種給藥方案治療多發性骨髓瘤患者均具有較好的安全性。張麗等[10]的研究表明，硼替佐米聯合化療在多發性骨髓瘤治療中，不良反應得到了有效控制，安全性較高，與本研究結果相符。但本研究仍存在著諸多不足，如隨訪時間短、樣本量少、未進行多中心研究，后續應繼續開展多中心、大樣本量的深入研究，為多發性骨髓瘤患者的治療及預后預測提供可靠的臨床依據。

綜上所述，基于硼替佐米的給藥方案治療多發性骨髓瘤的療效顯著，可有效改善腎功能指標，且安全性高。