穩定期慢性阻塞性肺疾病患者DOSE指數與呼出氣一氧化氮相關性分析

譚亞芬 梅牧 董素素 王天立

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是持續進展的氣流受限，具體體現在呼吸道結構異常和呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難），上述改變往往是感染或有害氣體顆粒導致的氣道慢性炎癥[1]。呼出氣一氧化氮（FeNO）是反映氣道炎癥的指標，主要用于支氣管哮喘的病情評估，但近年來研究發現部分存在嗜酸性粒細胞炎癥的COPD 患者FeNO 水平亦可升高[2]。DOSE 指數是COPD 多維評分系統，具有簡單、易執行等優點，被我國專家推薦用于COPD 患者病情及預后評估[3]。本研究通過計算穩定期COPD 患者DOSE 指數值，并在相關因素分析中引入FeNO 等炎性指標，探討DOSE 指數及FeNO 在COPD 患者病情及預后評估中的潛在價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月～2019年12月我院收治的穩定期COPD 患者136 例作為研究對象，根據FeNO 值分為FeNO 正常組（FeNO＜25ppb）76例和FeNO 增高組（FeNO ≥25ppb）60 例，診斷符合我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》標準[4]。排除標準：根據《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》[5]處于COPD 急性加重期的患者、合并其他變態反應性疾病（哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、過敏性鼻炎、蕁麻疹等）、急性感染、腫瘤、近期使用糖皮質激素等影響FeNO 水平的藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床及生化指標采集 記錄患者年齡、性別、吸煙指數（吸煙指數=每天吸煙支數×吸煙年數）、體重指數（BMI=體重/身高2）。采集空腹靜脈血，采用免疫比濁法測定血清C 反應蛋白（CRP）值、外固血嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）。

1.2.2 肺功能指標 肺功能檢測使用耶格Master Screen Diffusion 肺功能儀，收集指標包括第一秒用力呼氣量（FEV1）及其占預計值百分比（FEV1%）、FEV1 占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.2.3 FeNO 測定 采用尚沃公司納庫侖一氧化氮分析儀檢測患者FeNO 值，由同一熟練技師在同一天嚴格按照操作說明完成。

1.2.4 DOSE 指數 DOSE 指數由呼吸困難程度（mMRC表評估，0～1 級 為0 分、2 級 為1 分、3 級 為2 分、4級為3 分）、氣流受限程度（FEV1%＞50%為0 分、30%～49%為1 分、＜30%為2 分）、吸煙狀況（不吸煙計0 分、吸煙計1 分）及前1年急性加重次數（0～1 次為0 分、2～3 次為1 分、＞3 次為2 分）組成，其可以評估COPD 嚴重程度，是一種簡便的多參數評分系統[6]。

1.2.5 統計學方法 采用SPSS 26.0 軟件及minitab17 軟件對所得數據進行分析，其中計量資料呈正態分布時以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；呈非正態分布時以中位數及四分位數間距表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson 相關（數據呈正態分布）或Spearman 相關（數據呈非正態分布）分析，并采用多元線性回歸分析（非正態分布數據經Box-Cox 轉換為正態分布數據后納入分析）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組數據比較兩組吸煙指數、DOSE 指數、EOS%、CRP 比較差異有統計學意義（P＜0.05），而年齡、性別、BMI、FEV1%比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床及實驗室數據比較

2.2 DOSE 指數與其他指標的相關性分析相關性分析顯示，DOSE 指數與CRP、FeNO 呈正相關（r=0.23、0.38，P=0.009、0.000）；DOSE 指數與年齡、BMI、EOS%無相關性（r=0.15、0.28、0.026，P＞0.05）。

2.3 DOSE 指數影響因素的多元線性回歸分析以DOSE 指數為因變量，其他指標為自變量，多元線性回歸分析顯示吸煙指數、FEV1%、FeNO 是DOSE指數的影響因素，由于吸煙指數、FEV1%是DOSE指數的組成指標，其必然存在相關性，所以COPD患者的DOSE 指數受FeNO 水平的影響，見表2。

表2 DOSE 指數的多因素回歸分析

3 討論

COPD 是慢性呼吸道疾病，其具有病程長、發作反復且需要長期治療的特點，是一種全身慢性炎癥反應性疾患，不僅對肺功能產生不可逆的影響，還會影響到其他器官，引發多種并發癥，對患者身心健康造成嚴重影響[7，8]。研究發現，對于COPD 的診治，如果能做到早診斷、早干預、早發現高危患者，可以從根源上減輕患者痛苦，延緩疾病進展，從真正意義上提高患者生活質量。在COPD 診斷中，肺功能是傳統的、客觀的評價氣流受限程度并且分級的重要指標，但是對于COPD 患者生活質量的評估，FEV1%pre 是有缺陷的。有學者發現，對COPD患者綜合生活質量的評估不僅有氣流受限程度，還有呼吸困難的程度、住院次數、情感心境障礙等，Jones 等[6]設計的DOSE 指數，可以客觀評價患者肺功能、癥狀、預后以及急性加重的程度，其指數越高，表示疾病越嚴重。在臨床工作中，推廣及運用DOSE 指數，可以綜合評估和預測患者病情的綜合狀況，指導患者生活質量的提升，其簡便易行，很適合工作繁忙的臨床醫生使用，限制性少，且易于操作[9，10]。

從病理生理角度來講，L-精氨酸和氧氣在一氧化氮合酶（NOS）的催化作用下產生內源性NO，主要分布在氣道及肺泡中。有多項研究表明，NO作為生態信號因子，與氣道慢性炎癥反應密切相關[11]。特別是在評估哮喘患者病情、藥物運用指導及預后方面，FeNO 占有重要地位[12]。但FeNO 在COPD 疾病發生、發展、治療及預后各方面的作用，國內外研究暫無法達成一致。本研究將COPD 患者分為FeNO 正常組及FeNO 增高組，對其一系列臨床指標進行分析，顯示兩組吸煙指數、DOSE 指數、EOS%、CRP 差異有統計學意義（P＜0.05），而年齡、性別、BMI、FEV1%差異無統計學意義（P＞0.05）。FeNO 值越高，患者系統性炎癥反應越強，氣道反應性越高，導致患者活動耐量、生活質量下降。本研究兩組患者CRP 及DOSE 指數之間存在差異（P＜0.05），驗證上述觀點。FeNO 與EOS%主導的氣道慢性炎癥有關，是反映氣道炎癥反應程度的新型指標，且FeNO 與EOS%已被證實能夠有效反映氣道嗜酸性粒細胞的炎癥程度[13，14]。本研究中兩組EOS%存在差異，進一步印證了上述觀點。有國外學者研究提示肺功能并不能全面評估COPD 患者生活質量（如爬樓、快走、日常活動及娛樂活動等），其只能對肺部進行評價，不能體現COPD 急性加重的誘發因素、危險程度等[15]，而DOSE 指數包括了呼吸困難程度、氣流受限程度、吸煙指數及前1年急性加重次數，能從多種因素角度，全面客觀地評估患者生活質量、肺功能狀態及疾病嚴重程度，本研究中DOSE 指數與年齡、BMI、EOS%無相關性，與CRP、FeNO 呈正相關，更全面地判斷了COPD 患者病情的綜合狀態，亦可用于預測患者日常生活狀態，預防因急性加重而住院治療的情況。

COPD 患者急性加重時，生活質量受到極大影響，機體內氧化應激反應強烈，導致氣道及肺泡可產生大量NO，這時測得FeNO 升高明顯[16，17]。本研究回歸分析中吸煙指數、FEV1%及FeNO 是DOSE 指數的影響因素，其中吸煙指數及FEV1%是DOSE指數的評價項目，所以DOSE 指數與FeNO 存在相關性。

我們在臨床工作中將DOSE 指數與FeNO 結合起來，能更好地監測COPD 患者的健康狀況、生活質量及疾病惡化風險，為患者制定個體化的治療方案，使其生活質量得到進一步提高。本研究不足之處即樣本量小，在今后臨床工作中，需更大樣本量來驗證DOSE 指數的有效性，對患者長期隨訪，更準確地分析DOSE 指數與FeNO 的相關性。