血管衰老及其干預策略

羅鵬程,張存泰

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院老年醫學科,武漢430030

我國人口已超過13 億,作為世界上人口最多的國家,中國在未來將面臨人口老齡化問題。預計2030年,我國人口將達到14.6億,而65歲以上人口將占總人口的16%[1]。心血管疾病發病率隨年齡的增加呈上升趨勢,且以老年人多見。2020年國家心血管病中心發布的《中國心血管健康與疾病報告2019》再次指出:心血管疾病仍然是導致我國居民死亡的首要原因,已成為重大的公共衛生問題[2]。血管衰老在心血管疾病發生發展中發揮重要作用,是多種心血管疾病的重要病理學基礎,重視血管衰老對于心血管系統疾病防治具有重要意義。

1 年齡相關性心血管疾病

在心血管疾病風險因素維持不變的情況下,僅根據人口老齡化增長速度進行預測,2010年至2030年間每年的心血管事件將增加50%以上;在納入血壓、高膽固醇、糖尿病等風險因素后將會在此基礎上繼續增加23%。每年增加的冠心病死亡人數中有三分之二或更多發生在65歲以上的老年人群。因此,老齡化顯著增加我國心血管疾病負擔,日益增多的老年心血管疾病患者也給我國醫療衛生系統帶來巨大的挑戰[3]。

2 血管衰老的定義及其相關疾病

2.1 血管衰老的定義 血管衰老是從分子、細胞到組織水平的錯綜復雜的網絡調控,涉及多種機制、多個疾病,任何單獨層面的理解都是片面和有限的。目前認識尚處于低水平階段,因此國際上尚無統一標準。經過多年對于模型動物以及人體血管結構及功能的探究,我們制定了國內首部《血管衰老臨床評估與干預中國專家共識》。在共識中明確了血管衰老的定義:衰老的血管在形態學上表現為膠原纖維沉積增加、彈性纖維增加且無序、平滑肌細胞排列紊亂和內膜增厚;在功能上表現為僵硬度增加、對血管舒張因子的敏感性降低、對血管收縮因子的敏感性增加和血管新生能力降低。在臨床上，血管衰老主要表現為動脈硬化。血管衰老會增加一系列血管退行性疾病的易感性[4]。

2.2 血管衰老相關疾病

2.2.1 動脈粥樣硬化 對于老年人而言,隨著年齡增加血管衰老發生率明顯增加,血管衰老增加了動脈粥樣硬化的易感性。年齡是動脈粥樣硬化的獨立危險因素,流行病學研究表明,即使在完全排除因生活方式引起的危險因素外,高齡依然是導致動脈粥樣硬化發生的最重要因素。隨著單細胞測序技術興起,研究發現動脈粥樣硬化斑塊內存在大量衰老內皮細胞(Endothelial cells,ECs)及衰老的血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs),證實了血管衰老能夠加速動脈粥樣硬化病變[5]。目前普遍認為血管衰老與動脈粥樣硬化事件鏈相互促進,動脈粥樣硬化及血管衰老存在共同的風險因素,同時在機制方面，細胞衰老是兩者共同的發病機制，見表1。內皮細胞衰老不僅在局部通過衰老分泌表型改變(SASP)招募更多單核-巨噬細胞遷移入內膜下演變為泡沫細胞,還能夠通過分泌外泌體調控平滑肌細胞及炎癥細胞表型轉化,誘導斑塊形成。平滑肌細胞則更為復雜,一方面平滑肌細胞會通過增加分泌表型功能加速脂質池形成,但在另一方面平滑肌細胞增生及合成膠原纖維能夠維持斑塊穩定。

表1 血管衰老(動脈硬化)與動脈粥樣硬化的區別

研究發現,衰老的平滑肌細胞凋亡增加,促進斑塊的不穩定,增加斑塊破裂風險。Kirkland 教授使用Senolytics選擇性清除小鼠體內衰老細胞能夠防治動脈粥樣硬化發展,改善衰老血管舒張功能[6]。我們的實驗也表明,通過延緩血管衰老能夠防治動脈粥樣硬化病變。血管衰老能夠影響動脈粥樣硬化病變,但是具體機制亟待探索,破譯血管衰老是降脂、抗炎基礎上開發防治動脈粥樣硬化新療法的基石。

2.2.2 血管鈣化 血管鈣化是指血管部位的異常鈣鹽沉積,流行病學調查顯示,在70歲以上的人群中,93%的男性和75%的女性均有不同程度的血管鈣化,這是造成惡性心血管事件發生的主要原因之一,同時也會顯著增加介入血運重建困難性,導致術后遠期事件居高不下,目前尚無有效治療手段,給社會造成了巨大的經濟和醫療負擔[7]。基因芯片的研究表明,人類VSMCs在復制型衰老過程中伴隨促成骨樣轉化的BMP2、SPP1等基因表達增加。衰老的ECs能夠在有害因素脅迫刺激下通過內皮間充質轉化(Endothelial-mesenchymal transition,EndMT)獲得成骨樣分化潛能,或通過旁分泌VSMCs成骨樣轉化,與動脈粥樣硬化病變密切相關。目前,血管鈣化是否是血管在衰老和病理環境下發生和發展的病理性結果尚存在諸多爭議,但血管鈣化難以逆轉,早期發現并延緩血管衰老對于防治血管鈣化具有重要意義。

2.2.3 心房顫動及心力衰竭 血管本身不僅是滋養心臟的通道,也為時刻做功、大量耗能的心臟提供必須的營養及氧氣,血管結構改變導致的遠端阻力增加也顯著影響心臟功能。隨年齡增長，健康人心臟發生如下衰老變化:左心室肥厚、左心室舒張充盈壓升高、左心室射血能力和心率儲備能力下降、心律失常等[8]。血管衰老導致動脈硬化和動脈壁增厚,收縮壓升高和脈壓增大,血管內皮功能障礙,即血流動力學衰老綜合征,冠狀動脈促進動脈粥樣硬化斑塊形成,冠狀動脈血流下降,冠狀動脈左心室儲備功能下降,心功能的減退。衰老相關左心室質量和左心室硬度的增加,導致左心室舒張末期充盈壓升高,引起射血分數保留的心力衰竭。此外,舒張末期充盈壓升高導致左心房擴大,左心房壓升高,使心臟易發生心房顫動。心房顫動舒張期充盈時間縮短,減輕心房收縮對左心室充盈的影響,從而易發生射血分數保留的心力衰竭。因此,無明顯心臟病的老年人左心室肥厚、心房顫動和心力衰竭發生率明顯高于年輕人。

2.2.4 高血壓 高血壓的發生與血管衰老速度有著內在的聯系,可能與隨著年齡增長發生的血管重塑有關。早發血管衰老(Early vascular aging,EVA)是高血壓的一個重要特征。血管衰老和高血壓間相互作用、互為因果。血管衰老是心血管事件的獨立危險因素,一方面高血壓引起動脈壁損傷導致血管衰老,另一方面血管衰老又是收縮壓升高的主要原因,尤其是老年人。總之,血管衰老在臨床上與高血壓密切相關[9]。與此同時,高血壓本身會加速血管衰老,從而易發生靶器官并發癥。早期識別并干預血管衰老對高血壓的防治非常重要。

2.2.5 周圍血管疾病(PAD) PAD是一種慢性肢體缺血性疾病,臨床上將心腦血管疾病以外的血管疾病統稱為周圍血管病。目前的研究表明,在世界范圍內,PAD的發病率隨著年齡的增長而增加。在哈欽森-吉爾福德-早衰綜合征患者中,血管性早衰和早發PAD之間的關系已經得到了很好的證明。這一概念也得到了一項針對55歲以下個體的前瞻性研究支持,該研究發現,心血管疾病風險因子數量增高與血管衰老的進展有關。即使排除危險因素,血管衰老也會導致大血管和微循環的結構和功能改變。血管衰老也與內皮功能障礙和血管僵硬度增加有關,這2點在PAD病變中都得到了證實[10]。這可能與氧化應激、慢性炎癥、代謝失調等危險因素有關。

2.2.6 其他系統性疾病 血管對于維持各器官行使正常功能發揮重要作用。研究表明在生物體內,各個器官的衰老速度具有顯著異質性,而血管衰老在機體整體性衰老過程中占據核心地位。血管衰老會加速其他器官系統衰老速度,因此,血管衰老可能是加速疾病產生的始動環節。如阿爾茨海默病、肌少癥、慢性腎病、腦卒中等疾病都與血管衰老密切相關[11-12]。19世紀卡薩尼斯曾提出“人與血管同壽”的觀點,因此重視血管衰老不僅在于血管本身,而且能夠從衰老角度對其他系統性疾病進行防治。

3 血管衰老臨床評估

血管衰老臨床評估除記錄患者個體所具備的危險因素外,主要包括有創和無創2種方法,無創技術具有持續發展及開展的簡便性,本文主要對無創方法進行概述。

3.1 脈搏波傳導速度(PWV) PWV是指心臟泵出血液時形成動脈搏動波沿動脈血管壁由近心向遠心端的傳導速度,通過測量2個記錄部位的距離與脈搏波傳導時間比值而得到。PWV是基于當動脈硬化時由心臟輸出的血液產生的波動(脈搏波)的傳導速度加快這一機制,動脈血管僵硬程度越高PWV越大。隨增齡,大動脈彈性成分的減退,管壁增厚,動脈進行性擴張,動脈僵硬度增加,PWV增高,中央彈性動脈隨年齡增加較外周動脈更顯著,PWV與Framingham血管年齡評級積分正相關,對冠心病診斷有較高預測價值[13]。目前,PWV被認為是評價血管僵硬度的金標準,是血管損傷的一個重要指標。PWV數值可用來間接反映多種模式動物和臨床患者血管衰老情況。

3.2 動脈血流介導的血管舒張功能(FMD) 而內皮細胞作為血管的第一道天然屏障,在血管衰老過程中同樣發揮重要作用。內皮細胞衰老過程中NO釋放減少,導致內皮舒張功能受損,血管舒張能力減弱。FMD檢測原理是用超聲測量在受到切應力的作用下肱動脈直徑暫時的變化[14]。肱動脈舒張功能正常參考值≥10%,血管舒張功能值越高表示受檢者血管內皮功能越好;肱動脈舒張功能< 10%提示血管內皮功能受損,血管舒張功能值越低表示血管內皮功能越差。

3.3 內膜及其中層增厚(IMT) IMT采用高頻B 型超聲探頭測定的動脈腔-內膜界面與中膜-外膜界面之間的距離,IMT增厚是血管衰老的標志性結構改變。頸總動脈IMT是心腦血管風險的獨立預測指標。頸動脈IMT每增加0.1 mm,患者發生心肌梗死的危險性可增加11%。在健康人群,IMT隨增齡呈現逐漸增加趨勢;在有動脈粥樣硬化性心血管危險因素的人群中,血管衰老加速,IMT的增長速度也加快。

4 血管衰老的機制和干預措施

4.1 血管衰老機制 提及衰老,首先需要明確的是“衰老”并不是一種疾病,但衰老會增加機體的脆弱性,是觸發各種疾病的始動環節。因此,對于血管衰老的研究并未提出明確的單一誘發因素。除了年齡增長外,各種不良的生活方式因素都會通過增加體內氧化應激、炎癥、DNA損傷、端粒酶縮短等共同機制促進血管細胞衰老并不斷累積,最終導致血管衰老出現[15]。因此,合理控制危險因素是重要且合理的。需要注意的是,在臨床上常有年輕患者行血管造影后發現血管功能低下、結構紊亂,符合早發血管衰老的特征；詢問病史后常發現這類患者生活環境中存在的危險因素并不突出,提示個體的基因差異對血管衰老的進程具有重要調控作用,但關鍵調控基因亟待探索。隨著高通量組學技術不斷發展,單細胞測序技術補充了傳統組織塊測序的不足,解決了細胞異質性問題,聯合時空多組學分析,有望對血管衰老的機制進行探究。

4.2 尋找血管衰老分子標志物 生物標志物(Biomarker)是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發生的改變的生物指標,具有非常廣泛的用途。生物標志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標人群中的安全性及有效性。盡管國內外關于衰老的機制研究已取得階段性進展,如端粒、SASP等影響細胞發生衰老的重要機制,及Sirtuin、mTOR等調控細胞衰老的熱門靶點,但目前仍缺乏有效的早期識別衰老及早期干預衰老的方式和方法。血管是維持組織和器官功能的基礎,闡明血管在衰老進程中基因及蛋白組的變化,有利于發現干預血管衰老及其他組織器官衰老的靶點。因此,結合多組學聯合分析的方法,圍繞多種血管衰老的細胞和動物模型,對血管衰老進程中內皮功能變化及血管平滑肌細胞的表型轉化機制進行全面分析,將成為今后衰老研究的前沿方向。另外,目前血管衰老的研究多停留在細胞和動物水平,研究結果難以順利向臨床轉化。因此,需要從血管衰老人群出發,結合自然衰老及應激性衰老等不同的衰老模型,尋找能夠識別血管衰老的生物標志物,并在體外及在體水平驗證其分子機制,為早衰人群的識別及抗血管衰老的新策略提供理論基礎。我們實驗室團隊通過血管早衰家系與年輕血管家系行蛋白組學分析及對比,發現Fibulin-1、Lumica有望成為血管衰老的特異性標志物。通過組織特異性敲除的模式動物,進一步對其功能進行探究,為篩選血管早衰的生物標志物提供重要理論基礎。

4.3 防治血管衰老藥物開發 老年醫學研究的一個重要目標是開發藥物和干預措施,防治衰老相關性疾病。基于對生命現象與疾病機制的全面認識,衰老表象下重要的分子結構功能、信號通路、調控網絡正逐步被發現和認識。闡明衰老的特征及機制,既有利于對生命現象更深層次的理解,也將極大促進和拓展我們延長健康壽命的方法和手段。然而,衰老是一個極其復雜的生物學過程,試圖通過調控衰老關鍵機制,重建體內穩態,實現健康衰老仍存在巨大挑戰。盡管已有多項研究證實多種藥物(如雷帕霉素等)可延緩器官功能衰退及延長小鼠的壽命,但這些藥物均未在臨床試驗中取得有效證明。而以選擇性清除衰老細胞的Senolytics療法在延長模式動物生存期方面展示強大潛力,引起了新一輪抗衰老藥物的研發熱潮,建立和發展基于衰老新機制的藥物研發與篩選平臺已刻不容緩。我們團隊基于組學分析結果,揭示一系列小分子化合物對于血管組織的干預靶點并探索其抗血管衰老的作用機制;初步在臨床上驗證TZ、NMN抗血管衰老尤其是降低血管硬度的安全性和有效性。

5 展望

深入研究血管衰老的機制以及血管衰老在各種疾病中的作用,明確參與血管衰老進程的關鍵信號和分子及其調控方式,尋找血管衰老特異性的分子標記,以血管衰老為切入點開發相關疾病的干預措施,形成靶向防治血管衰老相關疾病的新方法具有重大的科學意義