不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇

張令暉,于旭紅,李巍,鄧美玉,徐巧玲

中國人民解放軍第三○五醫院,a 呼吸內科,b 藥局,c 心臟內科,北京 100017

1 銅綠假單胞菌的耐藥機制及具有抗假單胞菌的抗菌藥物

1.1 耐藥機制 PA的耐藥包括固有性耐藥和獲得性耐藥,主要耐藥機制包括:產生抗菌藥物滅活酶,如AmpCβ-內酰胺酶、超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)、金屬β-內酰胺酶(MBLs);藥物作用靶點發生變異;外膜蛋白OprD(一種碳青霉烯類特異性孔蛋白)的表達下調;多藥外排泵系統激活;形成生物膜的能力;基因突變和獲得耐藥基因等。

1.2 具有抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物 包括β-內酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素類、磷霉素類。

1.2.1 β-內酰胺類 主要包括:頭孢菌素類、β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑、碳青酶烯類、單環類及新型藥物等,見表1。

表1 抗銅綠假單胞菌的β-內酰胺類抗菌藥物代表及用法

1.2.2 喹諾酮類 包括環丙沙星和左氧氟沙星,莫西沙星不推薦使用;左氧氟沙星不優于環丙沙星,具體用藥:環丙沙星,400 mg/次,8～12 h/次;左氧氟沙星,750 mg/次,1次/d。

1.2.3 氨基糖苷類 此類藥物對PA感染的臨床療效不充分,一般不單獨應用。包括:阿米卡星,15～20 mg/kg,1次/d,國內通常用0.6 g/d,對嚴重感染腎功能正常者,可加量至0.8 g/d;妥布霉素,7 mg·kg-1·d-1,危重感染可加量至8 mg·kg-1·d-1,國內通常用160～240 mg,1次/d。

1.2.4 多黏菌素類 多黏菌素B和E在抗菌譜上基本一致,對PA有較強的抗菌活性,推薦多黏菌素E:2.5～5 mg·kg-1·d-1,分2次靜脈滴注;多黏菌素B:1.5～2.5 mg· kg-1· d-1,分2次靜脈滴注[7]。

1.2.5 磷霉素類 磷霉素:每日4～12 g,嚴重感染可增至16 g/d,分2～3次靜脈滴注,常需與其他類抗菌藥物聯合應用。

1.2.6 聯合用藥 當患者出現嚴重的膿毒癥或膿毒癥休克或伴有中性粒細胞減少時,考慮患者可能出現多重耐藥的PA感染風險時,建議聯合用藥。聯合用藥時通常選用2種作用機制不同的藥物,推薦在沒有禁忌證的前提下,使用β-內酰胺類作為第1種藥物,氨基糖苷類作為第2種藥物聯合;當患者伴有腎功能不全時,推薦使用喹諾酮類作為第2種藥物聯合[8]。

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2 不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇

不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇及療程見表2。

表2 不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇及療程

2.1 呼吸系統感染 PA是呼吸系統感染的常見革蘭陰性病原體,常見于醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴張、囊性纖維化等患者中。對于銅綠假單胞菌肺炎,多選靜脈治療,但對于多重耐藥菌感染,吸入性抗菌藥物可能是靜脈治療的有效輔助方法[9]。對于支氣管擴張PA敏感菌株感染,可選擇口服用藥,環丙沙星,500～750 mg,2次/d。

對于囊性纖維化PA感染,應及早發現和治療。在首次發現PA感染時,即應給予早期根除治療,指南推薦單用吸入性妥布霉素,而不是使用環丙沙星或其他抗菌藥物[10]。囊性纖維化PA感染,即使給予早期根除治療后,PA仍會存在,形成慢性感染,長期使用吸入性抗菌藥物可減少PA的細菌負荷,從而減弱其影響[11]。因此,對于囊性纖維化PA慢性感染者,推薦周期性使用吸入性抗菌藥物長期治療,長期使用吸入性妥布霉素是公認的一線治療[12]。

2.2 血流感染與心內膜炎 銅綠假單胞菌血流感染常為醫院獲得性,可能來源于肺部、膽管和胃腸道、泌尿道、皮膚和軟組織的原發感染或者血管內導管感染。對于PA引起的導管相關血流感染,除了全身性應用抗菌藥物外,還需移除導管,延遲移除導管與病死率增加相關[13-14]。在移除導管不可行的情況下,在全身性抗菌藥物治療的基礎上可采取抗菌藥物封管治療進行導管挽救[15-16]。

PA引起的感染性心內膜炎較少見,往往與吸毒或人工心臟瓣膜及起搏器植入有關。

對于銅綠假單胞菌心內膜炎的治療,由于β-內酰胺類抗菌藥物殺菌活性起效緩慢,缺乏抗菌藥物后效應并可快速誘導耐藥發生,故需要聯合外科治療。

2.3 眼部及耳部感染 PA可引起眼部感染,從而影響視力。眼部感染包括角膜感染、瞼結膜感染和眼內感染等。對于銅綠假單胞菌性角膜感染和結膜感染通常包括局部和全身性應用抗假單胞菌藥物治療,可選擇β-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類或多黏菌素類。對于PA引起的眼內感染通常需要玻璃體切割術和玻璃體內使用抗菌藥物。

PA引起的耳部感染包括外耳道炎、顱底骨髓炎、中耳炎、耳軟骨膜炎等。對于PA引起的耳部感染要及時采用有效抗菌藥物治療,可選擇β-內酰胺類、喹諾酮類或多黏菌素類,氨基糖苷類由于其耳毒性,在用藥時需慎重考慮。因為耳部血液供應差,治療可能需要長期使用抗菌藥物,口服可選用環丙沙星(500～750 mg,2次/d)。除了全身用藥外,還需要聯合局部手術治療。

2.4 中樞神經系統感染 銅綠假單胞性腦膜炎或化膿性腦膿腫罕見,銅綠假單胞菌所致的中樞神經系統感染患者大多有嚴重的基礎疾病,或近期有創傷、神經外科操作或燒傷[17]。

PA引起的中樞神經系統感染一旦診斷明確,盡快進行治療,建議使用一種容易進入腦脊液的抗假單胞菌藥物,首選頭孢他啶或頭孢吡肟;對于多重耐藥菌引起的中樞神經系統感染,可選擇頭孢洛扎/他唑巴坦[18],目前尚無明確證據表明聯合治療可帶來額外益處。其他可選擇的方案有鞘內注射或腦室內給藥,氨基糖苷類、多黏菌素E和多黏菌素B是僅有的可用于鞘內或腦室內給藥的抗菌藥物[19],對于具體用藥方案及劑量尚無明確推薦。

2.5 胃腸道感染 PA可引起胃腸道感染,但較少見。據報道,內鏡下逆行胰膽管造影后,患者可發生銅綠假單胞菌膽管炎和菌血癥[20];在白血病患者或實體腫瘤化療引起的中性粒細胞減少或免疫功能受損的患者中易發生銅綠假單胞菌盲腸炎。

對于PA引起的胃腸道感染,可全身應用抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物治療,可選擇β-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類或多黏菌素類,根據病情嚴重程度及耐藥風險選擇單藥或聯合治療,必要時予以局部手術治療。

2.6 泌尿道感染 PA引起的泌尿道感染通常為醫院獲得性,PA是繼大腸埃希菌、腸球菌屬之后的第三大病原體,其往往發生于宿主防御能力受損的患者,或近期接受泌尿道器械操作或長期留置導尿管的患者。

對于PA引起的泌尿道感染的治療,需要應用抗銅綠假單胞菌抗菌藥物治療,以及手術解除梗阻或拔除導尿管。對于敏感菌株引起急性單純性膀胱炎患者,磷霉素可能有效[21];若分離的菌株對口服喹諾酮類藥物敏感且患者適合口服治療,可選擇環丙沙星或左氧氟沙星。對于復雜性銅綠假單胞菌感染或為耐藥菌株感染,可選擇靜脈應用抗假單胞菌抗菌藥物,如β-內酰胺類/氨基糖苷類,單藥或聯合治療。

2.7 皮膚與軟組織感染 PA可引起皮膚、軟組織與骨的感染,包括壞疽性深膿皰、燒傷感染、熱水浴相關皮疹、釘刺傷后感染、綠甲綜合征等。

對于皮膚、軟組織和骨的銅綠假單胞菌感染,除了全身抗菌藥物治療外,還要對壞死組織或感染灶進行積極的外科清創治療。可選擇的抗菌藥物有β-內酰胺類、喹諾酮類,對于多重耐藥菌,可選擇聯合用藥或新型β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑如頭孢洛扎/三唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦[22-23]。

3 總結

銅綠假單胞菌感染是最常見的革蘭陰性桿菌感染,可造成人體不同部位的感染,常發生于醫院獲得性感染中,且病死率高,尤其是免疫功能受損者。隨著廣譜抗菌藥物的應用,銅綠假單胞菌對抗菌藥物耐藥日益嚴重,由于其耐藥機制復雜多變且常由多種耐藥機制同時作用產生多重耐藥甚至是廣泛耐藥,臨床抗菌藥物選擇愈加困難,需要臨床醫生在原有的治療方案中尋求新的突破,一些新型藥物已開始用于有多重耐藥的銅綠假單胞菌嚴重感染,其他可能的治療選擇仍處于研發中。