75歲及以上高齡冠心病患者PCI術后不同抗血小板治療方案的臨床評價

隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病率、死亡率居高不下，顯著影響患者生存率和生活質量，對于高齡老年人冠心病已成為一個世界性人口健康問題。當冠狀動脈嚴重狹窄時往往會發生急性心肌梗死，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是當前非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的重要治療方法

。抗血小板治療是PCI術后不可或缺的治療方法，阿司匹林和氯吡格雷是目前臨床最常用的兩種抗血小板藥物，是治療冠心病安全、有效的藥物，二者聯合應用已成為PCI術后的常用治療方案

。雙聯抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是預防心血管不良事件的重要方法，已有許多臨床試驗研究了雙聯抗血小板藥物治療的必要性、合理應用劑量及不良反應，然而75歲及以上老年人經常被排除在實驗之外。但對于高齡老年人，更容易出現藥物的不良反應，特別是出血事件，顯著增加住院時間或者死亡率，越來越多的研究集中在高齡老年患者的抗栓治療。本研究旨在探討75歲及以上高齡冠心病患者PCI術后抗血小板不同治療方案及持續時間對臨床事件的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月至2019年3月在山東省泰山醫院就診住院的150例75歲及以上心肌梗死PCI術后冠心病患者的臨床資料，年齡75～86歲，平均年齡(80.2±3.5)歲；男96例，女54例；根據臨床應用抗血小板藥物情況分為兩組：單抗組102例、雙抗組48例。單抗組為100 mg/d阿司匹林或者75 mg/d氯吡格雷單藥抗血小板治療；雙抗組為100 mg/d阿司匹林和75 mg/d氯吡格雷聯合用藥。阿司匹林均為100 mg/片，氯吡格雷均為75 mg/片。

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1.2 選取標準 納入標準：心肌梗死的診斷符合世界衛生組織和世界心臟聯盟提出的急性心肌梗死診斷標準，行PCI術后繼續抗血小板治療，具有完整病例資料。排除標準：嚴重消化道潰瘍或者炎癥、出血性疾病、口服抗凝藥物、惡性腫瘤、血液系統疾病、嚴重肝腎疾病；研究者認為不宜納入實驗的任何情況。

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2.4 兩組高齡冠心病患者PCI術后抗血小板治療期間出血事件Logistic回歸分析 以3年內是否發生出血為因變量，將可能的相關因素(年齡、BMI指數、既往出血史、血小板計數、聯合應用PPI類藥物)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示年 齡(

＝3.156，95%

：1.086，3.957，

＝0.027)及 血 小 板 計 數(

＝2.542，95%

：0.876，1.487，

＝0.065)是出血的危險因素，聯合應用PPI是減少出血的保護因素(

＝0.358，95%

：0.223，0.865，

＝0.018)，見表4。

2.2 兩組冠心病患者血栓事件比較 兩組高齡冠心病PCI術后血栓事件的比較，第1、2、3年單抗組血栓事件的發生率均高于雙抗組，3年內單抗組心絞痛發作、支架內血栓形成、心肌梗死的發生率分別為：22.6%、2.9%、13.7%，遠高于雙抗組的10.4%、0、4.2%，差異有統計學意義(

＜0.05)。第1年兩組均無心血管死亡，單抗組第2、3年分別出現1例心血管死亡，雙抗組第3年出現1例心血管死亡，3年內總心血管死亡的發生率差異無統計學意義(

＞0.05)，見表2。

2 結果

將該養殖場病死的5只羊全部解剖，發現5只羊身體嚴重消瘦，皮下脂肪消失，出現嚴重貧血癥狀；病死羊體內血液稀薄如水，呈現粉紅色，但能正常凝固；腸系膜病變嚴重，高度充血水腫，腸系膜淋巴結外觀呈現灰色，各個臟器普遍存在貧血癥狀；打開病死羊的真胃和小腸，發現內部存在長度1.5～3 cm的線蟲，外觀呈現淡紅色；在病死羊的腸壁粘膜上，還能發現存在大量白色的結節，結節內部存在干酪狀的物質。

2.1 兩組冠心病患者基線資料比較 兩組患者在年齡、性別、體質量指數、合并疾病、主要實驗室化驗和主要藥物治療方面等基線資料比較，差異均無統計學意義(

＞0.05)，具有可比性，見表1。

2.3 兩組冠心病患者出血事件比較 兩組冠心病患者PCI術后第1年大、小出血事件發生率比較，差異無統計學意義(

＞0.05)，第2、3年無論大小出血事件均有顯著差別，雙抗組顯著高于單抗組，差異有統計學意義(

＜0.05)。小出血事件為皮膚黏膜出血、輕微便血、口腔黏膜及牙齦出血、鼻出血、輕度咯血。單抗組第2年出現嚴重消化道出血1例(便血量500 mL以上)，經治療后病情好轉。雙抗組第2年出現嚴重消化道出血1例(便血量500 mL以上)，經治療后病情好轉；第3年出現腦出血1例，嚴重消化道出血1例，其中腦出血患者死亡，嚴重消化道出血患者經治療后病情好轉，見表3。

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1.3 研究方法及結局指標 收集患者臨床資料，包括：合并高血壓、糖尿病、腦血管病等，以及藥物使用情況，如他汀類、β受體阻滯劑、質子泵抑制劑等。觀察指標包括出現的臨床癥狀、體征、臨床事件、實驗室和影像學檢查。記錄所有患者抗血小板治療第1年、第2年、第3年發生的缺血事件，包括心絞痛發作、再發心肌梗死和心血管死亡。記錄所有患者第1年、第2年、第3年發生的出血事件，包括大出血、小出血事件。大出血為威脅生命或可能致殘的出血，需要輸血或手術干預治療；小出血為皮膚黏膜輕度出血或隱性的胃腸道出血。大出血、小出血事件定義按照美國出血學術研究會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)的出血分級標準

。

3 討論

目前，廣泛應用于臨床的抗血小板藥物為阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林是血栓素A2抑制劑，通過抑制血小板環氧化酶活性從而影響血小板聚集，對于抗血栓及抗凝血具有重要效果，是臨床上治療缺血性心腦血管疾病的首選藥物。研究表明，100 mg阿司匹林能夠有效抑制體內血小板環氧合酶及減少前列環素的合成，但長時間使用阿司匹林出血風險增加，特別是消化道出血

。氯吡格雷是P2Y12受體拮抗劑，通過與二磷酸腺苷結合，抑制血小板膜糖蛋白受體與纖維蛋白原結合，起到抗血栓的作用。冠心病并發心肌梗死時，PCI為有效治療方法，PCI術后的抗血小板治療尤為重要，阿司匹林與氯吡格雷聯合抗血小板成為PCI術后的常規治療方案

。

臨床實踐中，不論年齡大小，所有的急性心肌梗死患者在PCI 術后均建議接受雙聯抗血小板藥物的標準治療。美國心血管學會/美國心臟協會(ACC/AHA)指南建議除非有出血風險過高等禁忌證，在PCI術后使用阿司匹林和P2Y12抑制劑的雙聯抗血小板藥物治療12個月或更長時間

。老年患者通常被排除在大型臨床研究之外，在TRITON-TIMI38和PLATO中，只有13%和15%的患者為75歲及以上，然而登記數據表明近1/3的急性冠脈綜合征患者為75歲以上老年患者

。老年患者由于其各個器官衰退，影響藥物的代謝及排泄，且合并癥較多，更容易出現藥物副作用，特別是需要臨床干預的出血。老年患者具有獨立的出血風險，所有抗血小板藥物都會不同程度的增加與年齡相關的出血風險

。因此，老年冠心病患者接受雙聯抗血小板藥物治療時，可能處于較高的出血風險。然而很多臨床研究的結論為阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板藥物治療效果優于單用阿司匹林，且安全性差異無統計學意義，出血風險未增加

但其研究數據多基于實驗室化驗指標，比如血小板計數、血小板聚集率、凝血指標、血栓彈力圖等。如果就此得出結論高齡老人雙抗優于單抗，結果有失偏頗，監測臨床最重要和最終的指標是人的生存而不是化驗指標。本研究基于臨床終點事件，評估了75歲及以上PCI術后接受單用阿司匹林或者氯吡格雷與二者聯合應用的臨床預后情況，結果顯示雙聯抗血小板藥物治療可有效減少心血管不良事件的發生率，第1、2、3年單抗組血栓事件的發生率均高于雙抗組，3年內單抗組心絞痛發作、支架內血栓形成、心肌梗死的發生率分別為22.6%、2.9%、13.7%，遠高于雙抗組的10.4%、0、4.2%，差異有統計學意義，說明雙聯抗血小板藥物治療確實降低了血栓形成的概率，減少了心絞痛發作的頻次及血栓的形成。單抗組第2、3年分別出現1例心血管死亡，雙抗組第3年出現1例心血管死亡，3年內兩組總心血管死亡的發生率差異無統計學意義，即雙抗并沒有減少死亡率，這與趙久平等人

的臨床終點研究結果一致。

本研究結果顯示高齡患者PCI術后雙聯抗血小板藥物治療出血風險明顯增加，單抗組3年內的總出血率為19.6%，雙抗組3年內的總出血率為37.5%，小出血事件為皮膚黏膜出血、輕微便血、口腔黏膜及牙齦出血、鼻出血、輕度咯血等。雙抗組大出血的發生率6.2%，較單抗組大出血的發生率1.0%有顯著差異。單抗組第2年出現嚴重消化道出血1例，經治療后病情好轉。雙抗組第2年出現嚴重消化道出血1例，第3年出現腦出血1例，其中腦出血患者死亡，嚴重消化道出血患者經治療后病情好轉。通過多因素Logistic回歸分析顯示高齡、血小板計數是高齡冠心病PCI術后發生大出血事件的危險因素，聯合應用PPI藥物是出血的保護因素，這與丁新宇等人

研究的結果一致。出血對于老年患者尤其危險，因為出血可能導致患者住院時間大大延長或者死亡。由于出血而停止抗血栓治療，還可能增加缺血性事件的發生

。因此，本研究不能得出結論：雙聯抗血小板藥物治療對于75歲以上高齡冠心病PCI術后是安全的。

綜上所述，75歲及以上PCI術后老年患者，雙抗治療的有效性高于單抗治療，雙抗治療臨床中血栓事件發生率明顯降低，但3年內的心血管死亡率差異無統計學意義。1年后雙抗組大出血風險大大增加，不建議長時間給予高齡老人雙抗治療。對于高齡老年PCI術后抗血栓治療時權衡心血管事件獲益和出血風險仍是非常大的挑戰。

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