甲胎蛋白-系統性免疫炎癥指數/白蛋白評分對早期肝癌射頻消融術后患者的預后評估價值

孟園園，李夢華，梁曦月，郭 鵬，路太英 (鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，并且臨床上以原發性肝癌居多，大部分發現時已處于晚期，治療效果欠佳，死亡率較高。依據WHO的年度預測，到2030年，估計將有100萬人死于肝癌[1]。肝癌的發生與很多因素有關，且較為復雜，目前確切的分子機制尚不明確，但有研究表明，黃曲霉素、乙型和丙型肝炎病毒、肝硬化、酒精、性激素等均與肝癌的發病有關[2]。近年來，由于環境水平及生活習慣的影響，肝癌發病率有逐漸增加的趨勢，但肝癌發生時早期癥狀并不明顯，只能依靠定期體檢，因此多于晚期癥狀明顯時發現，此時已進入中晚期，因肝癌對化療效果敏感性較差，所以，肝癌的治療是以局部治療為主的綜合治療。隨著現代人群健康意識的提高，部分早期肝癌的患者可在體檢中發現，早診斷、早治療可明顯延長早期肝癌患者的生存期，提高其生活質量，選擇適合早期肝癌患者的治療手段至關重要。

射頻消融治療通過超聲引導的方式將電極引入病灶部位，并發射射頻波，使腫瘤部位溫度升高，從而使腫瘤細胞和組織變性壞死，后經過吸收壞死的腫瘤細胞和組織，使得病灶消失，或處于消融壞死狀態，從而達到殺死腫瘤的目的。超聲引導具有準確定位的優點，能夠準確判斷病灶的面積及深度，從而達到減輕周圍組織損傷的目的，療效更佳且損傷更小[3]。然而，有研究發現，與手術切除后的肝癌患者相比，射頻消融術后的肝癌患者復發率較高，長期生存較差[4]。因此，臨床需要尋找評估射頻消融手術臨床療效的臨床血液學指標，以盡早預測療效，從而選擇更加適合的治療手段。

近年來，探究影響早期肝癌射頻消融術預后因素相關研究很多，但是沒有確切的可以預測患者預后的統一指標。腫瘤患者的營養狀況、全身系統性炎癥反應及腫瘤免疫微環境三者之間的關系密切相關，均可影響惡性腫瘤患者的預后，多種炎癥指標、營養狀況、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)均可影響患者預后，但大多為單獨預測。為了更全面預測早期肝癌射頻消融術的臨床療效，我們找到了一個能同時反映患者營養、炎癥、免疫的綜合指標：系統性免疫炎癥指數/白蛋白(systemic immune inflammation index/albumin，SII/ALB)[5]。既往SII/ALB已被證實可用來預測肺癌患者的預后，尚未見利用SII/ALB預測肝癌射頻消融術預后的相關報道。因此，本研究聯合AFP與SII/ALB，計算AFP-SII/ALB評分，用于早期肝癌的預后評估，通過聯合炎癥指標、營養狀況、AFP及免疫狀況，進一步證實SII/ALB及AFP在評估早期肝癌射頻消融術預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集鄭州大學第一附屬醫院2019年3月至2020年6月收治的69例經組織學病理活檢確診為早期肝癌的患者。男53例，女16例；年齡30～82歲，中位年齡56歲；腫瘤大小：單個腫瘤最大直徑≤3 cm，或有2個腫瘤，且腫瘤最大直徑之和≤3 cm。

1.2 納入與排除標準納入標準：1)符合原發性肝癌診斷標準；2)早期初治患者：未經過其他抗腫瘤治療，包括手術、介入、放化療及靶向治療，并可經射頻消融術完全消融；3)有詳細的臨床病理學及隨訪資料。排除標準：1)合并其他腫瘤、嚴重全身感染性疾病及免疫系統疾病；2)脾切除；3)嚴重心臟、肺部及腦血管疾病；4)應用抗菌、抗病毒及免疫相關藥物。

1.3 觀察指標收集患者術前1周內的空腹靜脈血，檢測其中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、血小板、ALB、AFP等，計算SII(中性粒細胞×血小板/淋巴細胞)、SII/ALB(中性粒細胞×血小板/淋巴細胞×ALB)、AFP-SII/ALB評分，比較各項指標是否對早期肝癌疾病無進展生存期(progression-free survival PFS)有影響及相互之間的關系。

1.4 各項指標的計算方法及分組應用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定SII、SII/ALB的最佳臨界值，以200 μg/L作為AFP的最佳臨界值，并依據SII、AFP、SII/ALB最佳臨界值將患者分為高、低指標組，并聯合AFP、SII/ALB最佳臨界值將患者分為3組：AFP-SII/ALB評分0分(AFP<200 μg/L且SII/ALB<2.47),1分(AFP≥200 μg/L或SII/ALB≥2.47),2分(AFP≥200 μg/L且SII/ALB≥2.47)。

1.5 隨訪方法依據鄭州大學第一附屬醫院病歷系統、門診系統及電話進行隨訪，患者預后主要以PFS(從射頻消融時間計算，至出現腫瘤復發或轉移的時間)表示，結局事件為患者疾病進展或原發腫瘤相關性死亡。每1.5～2個月記錄患者復查情況，包括上腹部計算機斷層掃描/肝臟磁共振成像、AFP、血常規及肝功能，直至出現腫瘤復發、轉移或死亡，以月為單位計算從射頻消融術后至出現腫瘤復發或轉移或死亡的時間。

2 結果

2.1 SII、AFP、SII/ALB最佳臨界值的確定根據ROC曲線，確定SII、SII/ALB的最佳臨界值為93.26、2.47，AFP最佳臨界值采用200 ng/mL。SII、SII/ALB和AFP-SII/ALB評分評估患者PFS的AUC分別為0.800(95%CI:0.608～0.992)、0.797(95%CI：0.606～0.988),0.850(95%CI：0.679～1.000)，表明AFP-SII/ALB評分對PFS的診斷價值最高。見圖1。

圖1 SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分對PFS診斷價值的ROC曲線

2.2 患者臨床病理特征對SII/ALB的影響患者中性粒細胞、血小板、ALB、SII與SII/ALB有關(Z=4.630，P<0.001；Z=4.250，P<0.001；Z=2.020，P=0.040；Z=5.900，P<0.001)。見表1。

表1 患者臨床病理特征對SII/ALB的影響

2.3 AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分與PFS的關系高AFP組中位PFS為4個月(95%CI：3.474～7.276個月)，低AFP組中位PFS為9個月(95%CI：8.834～13.100個月)，差異有統計學意義(χ2=10.891，P=0.001)；高SII/ALB組中位PFS為8個月(95%CI：6.594～9.859個月)，低SII/ALB組中位PFS為11個月(95%CI：9.326～18.549個月)，差異有統計學意義(χ2=5.812，P=0.016)； AFP-SII/ALB評分為0分者中位PFS為12個月(95%CI：10.408～20.823個月)，1分者中位PFS為9個月(95%CI：7.226～10.913個月)，2分者中位PFS為4個月(95%CI：2.909～7.245個月)，差異有統計學意義(χ2=15.365，P<0.001)。這表明低AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分者可以獲得更長的PFS。見圖2～4。

圖2 不同SII/ALB患者PFS生存曲線比較

2.4 影響PFS的因素分析AFP、SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分與患者PFS有關(χ2=9.574，P=0.003；χ2=5.236，P=0.025；χ2=5.753，P=0.019；χ2=13.491，P<0.001)。AFP是影響患者PFS的獨立危險因素(P=0.004)。見表2。

表2 影響PFS的因素分析

3 討論

肝癌分為原發性肝癌及繼發性肝癌，其中原發性肝癌占肝癌的絕大多數，且危害極大[6]。隨著人們生活方式和飲食水平的變化，肝癌的發病越來越趨向于年輕化，因此尋找一種有效的治療方法，顯得尤為重要。外科手術一直以來是臨床治療早期肝癌公認的首選方法，但對患者的創傷較大，不易恢復，且術后腹腔出血、感染、胸腔積液等的并發癥發生率較高，因此，需其他治療方案彌補手術治療的不足[7]。

圖3 不同AFP患者PFS生存曲線比較

圖4 不同AFP-SII/ALB評分患者PFS生存曲線比較

射頻消融術屬于典型的非手術治療方式，與傳統手術切除相比，射頻消融術具有操作簡單、創傷小、可重復且對肝功能損傷較小等優勢[8-9]。本研究致力于發現影響肝射頻消融術臨床療效的相關因子，以指導臨床應用。

炎癥與惡性腫瘤密切相關[10]，宿主炎癥反應與惡性腫瘤進展和患者生存有關[11-12]。更有研究[13-15]指出，機體的炎癥反應、營養狀況及免疫狀況彼此聯系，并與腫瘤患者的預后緊緊相關。SII/ALB的計算包括外周血血小板計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數和ALB，是一種基于炎癥反應及營養狀況的指標，更加全面反映了腫瘤的預后，中性粒細胞可以促進腫瘤組織的浸潤、繁殖和轉移，并幫助癌細胞逃脫免疫監視[16]。淋巴細胞能釋放細胞因子，誘導細胞死亡，進而抑制腫瘤進展。因此，淋巴細胞計數過低會損害宿主的免疫反應并加速腫瘤進展[17-18]。血小板可以通過不同機制與腫瘤細胞相互作用，促進腫瘤細胞存活和轉移。相關研究[19-20]指出，血小板升高在惡性腫瘤患者中十分常見，血小板分泌某些生長因子入血，進而促進腫瘤細胞增殖、黏附及轉移，產生較強的侵襲力，因而腫瘤患者的血小板升高常預示著預后不良。

良好的營養狀況是維持機體正常免疫功能及各組織細胞工作運轉的前體，而血清ALB可以最直觀反映機體的營養狀況，因此，低蛋白血癥往往可以提示營養狀況差、免疫功能較差，預后較差。人體內ALB主要由肝臟產生，肝功能較差時，ALB水平下降，ALB約占人體內的血清總蛋白含量的50%，主要生理功能是維持機體膠體滲透壓穩定及內環境之間的交流。研究[21-22]發現，大多數重癥患者經常會出現ALB水平的降低，并且其下降的程度與疾病的嚴重程度及疾病的預后密切相關。我們通常認為，患者血清ALB降低提示機體處于營養不良的狀態，而機體處于營養不良狀態時會影響機體的免疫功能，免疫功能的降低影響腫瘤患者的預后，因此機體的營養狀況與免疫功能與患者的預后息息相關[23]。ALB作為一項圍手術期內反映機體營養的指標，已被證明可以用來預測肝癌患者手術切除術后的長期生存率[24]。此外，研究[25]發現ALB有降低Rb蛋白磷酸化的作用，可以抑制腫瘤細胞增殖，并且對致癌物具有抗氧化的作用。

人類AFP主要由胎兒卵黃囊和肝臟在胚胎發育過程大量合成，在出生后1～1.5 a時間內逐漸下降到10 ng/mL以下，是血清清蛋白家族的一員，其基因受啟動子、沉默子、增強子調控，并聚集在4號染色體的長臂上[26]。AFP在胚胎時期大量表達，具有免疫抑制作用，可以保護胎兒免受母體的攻擊，但隨著胎兒的長大，AFP逐漸下降，但當肝癌發生時，肝細胞在一定條件下去極化，向原始化細胞轉化，重新產生大量AFP，而且肝細胞原始化程度越高，AFP水平就越高，因此，AFP是晚期肝癌的血清學特異性指標[27]。如果將AFP臨界設置為400 ng/mL將會有很多早期肝癌出現漏診情況，從而錯過早期發現、診斷、治療的時機[28]，故將AFP臨界值規定200 ng/mL，在本研究中，SII、AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分為影響早期肝癌射頻消融術后PFS的因素，AFP為影響PFS的獨立危險因素。本研究ROC曲線結果亦提示，AFP-SII/ALB評分對PFS的診斷價值更高。因此，將SII/ALB與AFP聯合將會更準確反映患者術后的PFS。

本研究結果表明，術前中性粒細胞絕對值、血小板、ALB、SII的數值可以影響SII/ALB，AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分越低，PFS越長。AFP-SII/ALB評分中各項指標簡單易測，計算方便且經濟成本較低，對早期肝癌射頻消融術后臨床療效評估的意義重大，但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，AFP-SII/ALB評分在評估早期肝癌射頻消融術后的應用價值需進一步研究證實。