經絡拍打聯合中藥熏洗對奧沙利鉑致周圍神經毒性的遠期防治效果評價*

溫曉雪，李 曼，項麗萍，許佳蘭，沈 霞，俞新燕

[中國科學院大學附屬腫瘤醫院(浙江省腫瘤醫院)/中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所化療科，杭州 310022]

奧沙利鉑作為第3代鉑類在胃腸道腫瘤的化療方案中使用廣泛，治療時間一般為2～3個月[1]；盡管療效顯著，但最令人困擾的不良反應為周圍神經毒性，發生率最高達90.5%，患者觸覺、書寫、行走等日常行為能力均會被限制，還會使其精神低迷，情緒不佳，睡眠和飲食不良，最終降低治療依從性[2-4]。中醫作為我國傳統的、獨特的、優勢的衛生資源，其適宜技術具有“簡、便、效、廉”等特點，在經濟、社會發展中發揮著日益重要的作用[5]。現有研究多集中于患者化療期奧沙利鉑誘導的周圍神經毒性(oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN)的發生情況、影響因素、干預措施等[6-7]，鮮有觀察整個周期治療結束后OIPN對患者的長遠影響。本研究采用前瞻性隨機對照實驗的設計，用經絡拍打聯合中藥熏洗對奧沙利鉑化療期患者進行預防干預，延長觀察期至治療后6個月，探討了OIPN長遠的變化情況和對患者生活質量的影響，旨在為臨床OIPN的管理提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1研究對象

采用方便抽樣方法選取2018年1月至2020年6月本院收治的208例行奧沙利鉑化療患者作為研究對象。研究為前瞻性完全隨機對照-單盲的試驗設計，依完全隨機數字表分為試驗組和對照組。納入標準：(1)經病理學確診為腫瘤患者；(2)首次行化療，且方案中含奧沙利鉑者；(3)治療前周圍神經感知覺、溫度覺等均正常；(4)對本研究知情并同意參與。排除標準：(1)研究未結束前接受其他引起神經毒性的抗腫瘤治療；(2)合并糖尿病等影響研究觀察疾病者；(3)患有精神疾病、認知功能障礙等無法有效自我評估者；(4)有藥物過敏史，且已存在四肢皮膚破損者；(5)參與臨床試驗者。終止標準：(1)治療周期結束未能完成整個隨訪者；(2)出現嚴重不良反應需停止中醫干預者。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1干預策略

研究開展前首先成立研究小組，針對OIPN的現有干預策略進行整合、梳理，制訂新的健康教育手冊；并制訂統一的宣教策略、規范的隨訪標準；并對研究開展場所的臨床人員進行統一的培訓，考核合格者方能參與研究。

對照組實施常規干預措施，即患者在院期間采用新制定的健康教育手冊對其及家屬進行OIPN預防宣教，內容包括OIPN的定義、機制、癥狀、功能鍛煉、飲食調理、居家自我護理對策(以保暖、避免冷刺激為主)、癥狀自我評價方法等內容。

試驗組在常規干預方法上增加經絡拍打聯合中藥熏洗。由中醫師開具普適的中藥熏洗方劑和經絡拍打方案。將人體經絡圖、定位、操作、注意事項等增加在患者的健康宣教手冊中，由責任護士進行健康宣教。具體干預內容：(1)經絡拍打，手法為手掌呈空心，亦可借用按摩錘或拍打棒進行拍打；部位在大腿內側腎經、脾經、肝經，以及大腿外側的膽經、膀胱經、胃經等；時間在整個化療間歇期每天1次，每次30 min；要求節奏急緩適中，速度均勻，輕重以適度為宜。(2)中藥熏洗，采用開具的奧沙利鉑熏洗方，含生黃芪、當歸、川穹、赤芍、紅花、絲瓜絡、淡附片等，將煎好的中藥每次2包放入盆中，加沸水1.7～1.8 L，依次暴露雙上肢和雙下肢，先進行熏蒸，帶溫度降至40 ℃時可將四肢浸泡清洗，每次20～30 min，每天1次，化療當天開始，每周期干預7 d。

1.2.2觀察指標

研究時限：整個化療周期結束至化療后6個月。基于患者自我結局報告理論，采用信息化管理模式，運用微信小程序調查患者隨訪期OIPN程度和生活質量。

1.2.2.1神經毒性患者自訴問卷(patient neurotoxicity questionnare，PNQ)

PNQ由Cavaletti等研制，國外已廣泛運用，國內學者漢化后量表內容效度為0.81。其是依據患者自述癥狀評估周圍神經毒性和嚴重程度，包括奧沙利鉑專用版和紫杉醇、順鉑、卡鉑專用版。該量表的奧沙利鉑專用版分兩部分：第一部分包含2個條目分別評估感覺神經損傷和運動神經損傷發生率及嚴重程度；第二部分由D、E級周圍神經毒性患者選擇受影響的日常活動項目[8-9]。

1.2.2.2化療藥物周圍神經毒性患者生活受限程度(EORTC QLQ-CIPN 20)

EORTC QLQ-CIPN 20由荷蘭學者Postma經歐洲腫瘤治療與研究組織授權在癌癥患者生活質量測定量表(E0RTC QLQ-C30)基礎上研制而成，依據患者自述來測量由化療致周圍神經毒性癥狀的患者生活受限程度[10]。該量表主要包括感覺神經、運動神經和自主神經損傷后癥狀表現及對生活的影響，共20個條目，每個條目分為4個等級，依次表示無(1分)、偶爾(2分)、經常(3分)、非常頻繁(4分)。得分越高表示生活質量越差。

1.3統計學處理

2 結 果

2.1一般資料

208例患者中因奧沙利鉑急性神經毒性反應(喉痙攣)停用3例，在本院治療未完成全周期化療且奧沙利鉑使用不足1個月者2例，中途退出研究1例，死亡2例，最終納入200例，隨訪有效率為96.15%。兩組患者年齡、性別、診斷、病理分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2PNQ發生情況

化療結束后6個月兩組患者PNQ分級情況均改善，且兩組患者每個隨訪時間點PNQ分級比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，試驗組患者改善程度均優于對照組，見表2。

表2 兩組患者PNQ分級比較(n=100)

2.3生活質量

兩組患者治療后生活質量得分均呈下降趨勢，隨著化療結束后時間地延續生活質量逐步改善，且兩組患者在各個隨訪點的生活質量比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，干預措施有助于患者生活質量提前改善(化療結束第3個月)，恢復時間早于對照組(化療結束第5個月)，見表3。

表3 兩組患者治療后生活質量比較分)

3 討 論

3.1經絡拍打聯合中藥熏洗對OIPN的深遠意義

WHO國際癌癥研究機構發布的全球最新癌癥負擔數據顯示，2020年我國新發癌癥人數與死亡人數均位居全球第一，胃腸道腫瘤發病率和病死率分別為34.4%、39.0%，在發病數前十的腫瘤中結腸癌、胃癌排名分別為第二、三[11]。而在胃腸道腫瘤的治療方案中CapeOx、Folfox等均涉及奧沙利鉑，其最易引發周圍神經毒性反應，分為急性和慢性兩類，尤其是后者，即使治療結束后仍可遷延數月，長久影響患者感知覺[12]。

本研究對奧沙利鉑治療后的患者進行了6個月的長序觀察發現，OIPN仍然存在，其嚴重程度逐步緩解，隨著時間推移，0級患者逐步增加，Ⅰ、Ⅱ級患者不斷減少。經過化療期間經絡拍打聯合中藥熏洗的中醫干預方案，依據PNQ評估結果，試驗組患者治療后2個月的分級均降至0級，而對照組直至治療后6個月仍有部分患者表現為Ⅰ級(28.0%)和Ⅱ級(11.0%)。由此可見，奧沙利鉑化療期指導患者堅持經絡拍打聯合中藥熏洗的治療對于OIPN具有一定的預防效果，且可以減輕周圍神經毒性的嚴重程度。

因為OIPN在我國傳統醫學稱為“血痹”，可通過活血化瘀、溫經通絡之法緩解神經受損癥狀，中藥熏洗可選用溫陽散寒、行氣活血、舒經通絡的藥草方劑，通過熏洗產生蒸汽，將熱和藥物同時作用于體表，疏通腠理、促皮吸收，可改善微循環、營養外周神經，從而減輕OIPN；經絡是“人之所以生，病之所以成，人之所以治，病之所以起”的根本，經絡拍打是一種整體療法，可疏通全身、調節氣血平衡，促進循環，扶正祛邪，二者協同，均對緩解OIPN有益[13-14]。

3.2經絡拍打聯合中藥熏洗對奧沙利鉑化療患者生活質量的長遠影響

本研究進一步收集的兩組患者生活質量數據顯示，治療結束后周圍神經毒性對患者生活質量影響較小，多為感知覺異常，精細活動較少，兩組患者均未發生痙攣、功能障礙等現象；隨著時間的變化，這些現象會逐步改善，試驗組患者治療后1個月生活質量高于對照組，可能是因為化療期間進行中醫聯合干預的療效顯著，使得在治療結束初期奧沙利鉑的累積劑量對患者影響程度減弱；隨著時限拉長，兩組患者生活質量過度至正常，試驗組(治療后3個月)早于對照組(治療后5個月)。證明了經絡拍打聯合中藥熏洗可以有效改善OIPN，并且縮短影響期。

綜上所述，OIPN與藥物劑量的累積相關，化療期即采取經絡拍打結合中醫熏洗的防治之法，療效可延續至治療結束，減輕嚴重程度，縮短影響進程，有效提高患者生活質量。且這一干預策略可提早3個月緩解患者感知覺異常，盡早回歸生活。然而本研究仍存在一些不足，盡管基線一致，但未分析兩組患者奧沙利鉑的化療劑量；同時也未探討基礎疾病引發的周圍神經感知覺異常；而且使用左氧氟沙星、卡培他濱等也會引發手足綜合征[15]。因此，后續研究在設計階段尚需更全面、更嚴謹。