18歲以下患者使用頭孢他啶阿維巴坦的安全性文獻分析

賈號，褚娜英，韓潔，陳慧慧，劉源

商丘市第一人民醫院，商丘 476100

多重耐藥菌（multi～drug resistant organism，MDRO）是指對抗菌譜范圍內三類或三類以上的抗菌藥物不敏感的細菌。MDRO 極大地增加了醫院抗感染的治療難度 ，嚴重影響了患者的臨床治療效果和預后[1～2]。近年來，兒童患者中耐碳青霉烯類腸桿菌科（carbapenem～resistantEnterobacteriaceae，CRE）細菌感染越來越受到人們的關注。據《中國兒童細菌耐藥監測組2019年兒童細菌耐藥監測》[3]數據顯示，兒童中非新生兒CRE檢出率為7.6%，稍低于同期成人患者；新生兒CRE檢出率為7.0%，接近同期成人患者檢出率。目前，針對兒童抗CRE感染治療可選用的藥物有限，多是在成人研究的基礎上超說明書用藥[4]，提示兒童抗MDRO感染仍面臨極大挑戰。新型抗菌藥物頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime avibactam，CAZ/AVI）于2019年9月在我國獲批用于治療CRE感染、革蘭陰性菌感染尤其是耐藥菌引起的嚴重感染。CAZ/AVI適應癥主要為18歲及以上患者由敏感革蘭陰性菌引起的復雜性腹腔內感染、復雜性尿路感染、醫院獲得性肺炎和呼吸機相關細菌性肺炎。目前，CAZ/AVI用于兒童MDRO感染的臨床經驗較少。基于此，本研究收集了國內外報道的使用CAZ/AVI的18歲以下病例，對其使用CAZ/AVI的安全性予以歸納分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

文獻研究：中文以藥品名“頭孢他啶阿維巴坦”，再以“兒童”“嬰幼兒”“早產兒”“新生兒”為范圍，檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫和維普數據庫（VIP）；英文以藥品名“ceftazidime avibactam”，再以“children” “newborn”“premature infant”為范圍，檢 索 PubMed、ScienceDirect、Embase、Wiley Online Library數據庫，均從建庫檢索至2022年3月。納入標準：①18歲以下患者。②采用CAZ/AVI治療，并且治療后有安全性相關描述者。排除標準：重復的文獻、綜述。

1.2 研究方法

本研究對患者的性別、年齡、診斷、病原菌類型、用藥方法、合并用藥、藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）/不良事件（adverse event，AE）發生情況等進行描述性匯總分析；根據2011年發布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[5]、2020年發布的《藥物臨床試驗質量管理規范》[6]的標準，對疑似CAZ/AVI引起的ADR/AE進行關聯性評價，分析ADR/AE的嚴重程度和特點，并利用帕累托圖法對其累及系統器官進行分析。ADR類型分為一般的、嚴重的、新的；AE分為一般的AE、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）、可疑非預期嚴重不良事件（suspected unexpected serious adverse events，SUSAE）。帕累托原理亦稱“二八原理”，指80%的價值來自20%的因子。根據帕累托原理將相關影響因素分為A、B、C三類，A類為主要因素，影響程度累及構成比為0%～80%；B類為次要因素，影響程度累及構成比為80%～90% ；C類為一般因素，影響程度累及構成比為90%～100%。

2 結果

2.1 文獻收集和患者臨床資料

本研究共檢索到有關文獻16篇，排除重復的文獻、綜述7篇，共納入文獻9篇[7～15]，收集病例176例（見圖1和表1）。其中，檢索到1項多中心、開放性、單劑量研究的I期臨床試驗[15]，患者32例；檢索到2項隨機對照試驗的Ⅱ期臨床試驗[13～14]，患者 128例；檢索到 1篇回顧性分析文獻[11]，患者8例；檢索到5篇個例文獻報道[7～10，12]，患者 8 例。在明確統計性別的病例中，男性和女性分別占45.83%（77/168）和54.17%（91/168）；統計病例涉及人群均為18歲以下患者，包括兒童、嬰幼兒、新生兒、早產兒。176例診斷均為MDRO的重癥感染，以肺部感染、血流感染為主，其次是中樞感染、骨髓炎、化膿性關節炎、腹腔感染、復雜性尿路感染等。此類感染病原菌不唯一，多以CRE為主，還包括多重耐藥鮑曼不動桿菌（multi～resistantAcinetobacter baumannii，MDR～AB）、多重耐藥的銅綠假單胞菌（multi～resistantPseudomonas aeruginosa，CRPA）。CAZ/AVI給藥途徑主要為靜脈滴注，合并用藥種類較多，如替加環素、美羅培南、磷霉素、阿米卡星、多黏菌素等。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 18歲以下患者使用CAZ/AVI的病例資料

續表

2.2 18歲以下患者使用CAZ/AVI的安全性分析

2.2.1 ADR/AE關聯性評價及發生情況

收集的176例病例中，共有21例發生ADR/AE，均發生在使用CAZ/AVI后，符合CAZ/AVI已有ADR的報道[16]；5例停用或減量后癥狀表現逐漸減輕或消失；16例未停藥，給予對癥處理后癥狀表現逐漸消失。癥狀表現不可用患者病情的進展來解釋。因此，判定21例ADR/AE是由CAZ/AVI引起，總發生率為11.93%（21/176），其中5例為很可能相關，16例為可能相關。類型以一般的ADR/AE為主[11.36%（20/176）]，發生1例由CAZ/AVI引起的SAE，發生率為0.57%（1/176）。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗共涉及160例患者，其中AE 74例，14例考慮與使用CAZ/AVI有關；用于臨床治療的病例共16例（個例報道8例，回顧性研究8例），7例發生了一般的ADR。ADR/AE多發生在用藥后數天，最早于用藥后3天出現。均為已知的ADR，未發生新的ADR/AE，無導致死亡的病例。

2.2.2 ADR/AE累及系統器官情況

參照 ADR/AE 累及系統器官命名規則[5～6，17]，ADR/AE累及系統器官主要有胃腸疾病（5例）；肝膽疾病（3例）；皮膚及皮膚附件疾病（3例）；血液系統疾病（3例）；神經系統疾病（2例）；心血管疾病（2例）；代謝及營養疾病（2例）；免疫疾病及感染（1例）；尿路疾病（1例），見表2。18歲以下患者使用CAZ/AVI的ADR/AE表現與成人使用CAZ/AVI發生的ADR類似，未發現新的、致死的ADR/AE。ADR/AE臨床表現構成比帕累托圖分析見圖2。

表2 ADR/AE累及系統器官構成比 n=22

圖2 ADR/AE累及系統器官構成比帕累托圖分析

2.2.3 ADR/AE的治療與轉歸情況

本研究收集文獻中發生的一般的ADR/AE多數未經特殊處理，在治療結束后可自行好轉。其中，2例中止藥物治療：1例在使用CAZ/AVI第 2 天出現中度頭暈、惡心和嘔吐，遂停用CAZ/AVI，患者癥狀逐漸好轉[14]；1例使用CAZ/AVI 11天后出現腸道真菌感染、腹瀉，停用后逐漸好轉[9]。4例給予對癥處理后好轉：2例患者出現低鎂血癥，給予補鎂對癥治療后血鎂恢復正常[11]；1例患者在輸注CAZ/AVI過程中出現心率過快，給予減慢滴速（滴注時間＞2h）后心率逐漸恢復正常[9]；1例患者在使用8天后出現中度血小板減少，減少給藥劑量（由95mg/kg，tid減為31.5mg/kg，tid）后血小板計數逐漸恢復[12]。其余一般的ADR/AE均未采取特殊處理措施，繼續采用CAZ/AVI治療，ADR/AE在幾天后或治療結束后逐漸好轉[10，13～15]。CAZ/AVI引起1例SAE，表現為嚴重的神經系統癥狀，文獻未描述具體表現，發生在輸注CAZ/AVI開始后的幾天，出現后立即停藥，3天后患者恢復正常[14]。該患者有繼發多囊腎病的焦慮、抑郁和高血壓病史，且參加研究前出現過類似神經系統疾病。

3 討論

3.1 CAZ/AVI在治療兒童MDRO感染中的地位

兒童MDRO感染是臨床治療上的難題，目前尚無統一的抗菌藥物推薦。CAZ/AVI作為第三代頭孢菌素和新型β～內酰胺酶的復合制劑，能夠治療由大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌復合體、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌等細菌引起的感染[16]。阿維巴坦是一種非β～內酰胺酶抑制劑，能夠抑制Ambler A類[如超廣譜β～內酰胺酶（extended～spectru beta～lactamases，ESBLs）]以及一些C和D類絲氨酸水解酶[如苯唑西林酶～48型，oxacillinase～48（OXA～48 ）]，大幅降低了頭孢他啶對CRE的最低抑菌濃度（minimun inhibitory concentration, MIC），并能減弱由頭孢菌素（AmpC）酶或ESBLs引發的頭孢他啶耐藥[18]，但對產金屬酶的 CRE 無效[19]。CAZ/AVI在兒童CRE感染的治療中具有重要的臨床價值，CAZ/AVI不僅對非金屬酶的CRE臨床治療效果較好，在產金屬酶的CRE中也發揮重要作用。大多數產金屬酶的CRE菌株同時產生A類酶和D類酶，阿維巴坦可有效抑制絲氨酸碳青霉烯酶，目前已有CAZ/AVI和氨曲南聯合使用治療產生NDM、 CRE的成功案例報道[20]。自2019年9月起，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了CAZ/AVI用于兒童 CRE感染[21]，對于腎功能正常的3～6個月齡患兒，每次治療劑量為50mg/kg；對于腎功能正常的6個月～18歲的患者，每次治療劑量為62.5mg/kg，均為q8h。Iosifidis等[11]的回顧性臨床研究，報道了使用CAZ/AVI成功治療8例CRE感染的13天～4.5歲患兒。本研究還收集到2項隨機對照研究，1項針對97例3個月～18歲并被確診為嚴重泌尿道感染的患者進行的II期臨床研究，其中67例單獨使用CAZ/AVI進行治療[14]；另1項為針對83例3個月～18歲的復雜腹腔感染的患者進行的II期臨床研究，其中61例使用CAZ/AVI聯合甲硝唑進行治療[13]。研究結果提示兩組使用CAZ/AVI治療的病例均取得了較好的臨床治療效果，且患者對CAZ/AVI的耐受性良好，與單獨使用頭孢他啶的安全性一致。

3.2 ADR/AE發生情況及應對措施分析

根據CAZ/AVI說明書，CAZ/AVI最常見的ADR是惡心、嘔吐、腹瀉、發熱、腹痛、消化不良等胃腸道癥狀，并有陰道念珠菌感染、氨基轉移酶升高、皮疹、失眠等神經系統癥狀和靜脈炎等。本研究所收集病例的ADR/AE與CAZ/AVI說明書中成人的臨床表現相似[16]。患者病例包括新生兒到18歲的患者，累及系統器官的主要因素為胃腸疾病、肝膽疾病、皮膚及皮膚附件疾病、血液系統疾病，提示對于伴有胃腸疾病或肝功能異常等基礎病的患者使用該藥時應加強監護及防治。CAZ/AVI引起的ADR/AE類型以一般的為主，多數未采取特殊措施，僅有3例因ADR/AE的發生而導致治療中斷：1例為使用CAZ/AVI 11天后出現繼發的腸道真菌感染，表現為腹瀉，停藥后逐漸好轉[9]；1例為使用第 2 天出現中度頭暈、惡心和嘔吐，遂停藥，患者癥狀逐漸好轉[14]；1例為使用CAZ/AVI數天后出現嚴重的中樞神經系統癥狀，出現后立即停藥，3天后患者恢復正常，該患者有焦慮、抑郁病史，并于參加研究前出現過類似神經系統疾病[14]，提示既往有神經系統疾病的患者使用CAZ/AVI更易發生神經系統癥狀，應密切監測。

FDA僅推薦CAZ/AVI用于3個月以上的兒童，本研究共收集到11例新生兒～4.5歲的兒童使用CAZ/AVI的資料，其中個案報道3例，均為新生兒；回顧性病例分析8例[11]，年齡從13天～4.5歲，平均年齡為53天。其中，1例新生兒治療3天出現糖尿，未采取特殊處理措施，治療結束停用藥物5天后糖尿逐漸消失[10]，提示可能是由于在使用CAZ/AVI中出現腎小管功能的可逆性損害。11例病例中，共有5例新生兒發生ADR，均為一般的ADR，但發生率較高[45.45%（5/11）]。使用劑量超過FDA 批準的3～6個月患兒按體重給藥的推薦劑量，因此，新生兒ADR發生率高不排除與使用劑量過高有關。從目前數據來看，新生兒使用CAZ/AVI的推薦劑量有待更多的臨床研究證實。

通過文獻檢索發現，CAZ/AVI在18歲以下患者中臨床治療效果較好，且有良好的安全性；ADR的發生情況與成人使用CAZ/AVI情況相似，以一般的為主，多數可自行恢復；未發現潛在的嚴重ADR，但新生兒中ADR發生率較高。目前，由于臨床資料有限，在我國CAZ/AVI用于兒童CRE感染的治療方案，特別是在新生兒中的使用劑量仍需進一步探索，以期為18歲以下患者MDRO感染的治療提供更佳選擇。