通過最低抑菌濃度等參數計算抗菌藥物給藥劑量

劉小會，寧永忠

1 國家兒童醫學中心首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部，北京 100045；2清華大學附屬垂楊柳醫院檢驗科，北京 100022

抗菌藥物（antimicrobial agents）是治療微生物感染的特異性藥物，其使用劑量可以通過個體經驗、動物模型、血藥濃度測定值、蒙特卡羅模擬（Monte Carlo simulation，MCS）等方式確定。在抗菌藥物體外試驗中，微生物學實驗室可以測定抗菌藥物的最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC），即能夠抑制細菌、真菌等微生物繁殖的最低濃度。類似概念還有最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentrations，MBC），即殺滅該微生物的最低濃度。理論上，MIC是感染性疾病藥效學（pharmacodynamic，PD）的學科基礎。其實際臨床作用包括：①提示耐藥機制。②選擇藥物。③輔助確定劑量。④輔助確定給藥方式。⑤預測治療效果。⑥判斷預后。⑦對療程的提示。

相關文獻中[1～2]，通過蒙特卡洛模擬積累了PD參數的信息。該模擬的一般思路是在有限數量個體（如形成感染模型的實驗動物）、明確的微生物種屬和MIC、明確的藥物種類給藥劑量和給藥方式等情況下，確定PD的相關參數，如曲線下面積（area under the cure，AUC）、峰值濃度（Cmax）等，并通過統計模擬方式擴大到一般群體。通過這些PD參數，設定達標概率（probability of targe attainment，PTA），可以進一步優化臨床用藥。而本研究嘗試逆推上述思路，即通過PTA、患者藥動學（pharmacokinetic，PK）參數、MIC等，來確定抗菌藥物給藥劑量。現就研究領域用MIC等參數計算給藥劑量的文獻進行綜述。

1 第1層：單純MIC變量確定給藥劑量的實際病例

第1層的2例病例均來自美國臨床與實驗室標準研究所藥物敏感性試驗分委員會官網信息[3]。

病例1：女性患者，54歲。診斷為銅綠假單胞菌菌血癥。微生物學實驗室報告左氧氟沙星對該菌的MIC值為2μg/ml，在敏感范圍內。患者的肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），80 ml/min用以評估腎功能在正常水平。住院期間，給予靜脈用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療。好轉后出院，醫生改用口服左氧氟沙星進行降階梯治療，需要確定此給藥劑量。

通過參照醫院獲得性細菌性肺炎患者的臨床研究進行分析[4]，當左氧氟沙星AUC/MIC至少達到87時，該藥對病原菌的清除率（clearance，Cl）更高。MIC值為2μg/ml，經過計算可知，AUC為174mg●h/L。理想情況下，群體PK分析應該是在與問題患者匹配或相似的人群中進行。如病例1使用社區獲得性嚴重感染患者組的方程式[5]，即Cl=5.945+種族+（～0.032×年齡）+（Ccr ×0.07）。實際計算，即 Cl=5.945-1.486+（～0.032×54）+（80×0.07）=8.331L/h，而AUC=劑量/Cl，故劑量=174×8.331=1449.594mg，幾乎是最大日劑量750mg的2倍。因此，結論是不能用左氧氟沙星。

病例2：女性患者，72歲。診斷為肺炎克雷伯菌肺炎。Ccr為45ml/min，環丙沙星MIC值為 0.25μg/ml。 目標AUC/MIC 為 87， 經過計算可知AUC為21.75mg●h/L，應用一個Ccr和ClT相關的群體PK方程來計算[6]。該方程來源于44例老年下呼吸道感染患者，方程：ClT=8+0.21×Ccr=17.45L/h，AUC=劑量/Cl，故劑量=21.75×17.45=379.538mg。因此，結論是該患者500mg，q12h的劑量夠用。應避免750mg，q12h的劑量，以降低老年患者的潛在劑量相關毒性。

上述病例的計算思路：①確定PTA。②達標概率確定后，對應菌種和藥物的AUC/MIC已知。③實驗室報告MIC后，AUC已知。④AUC=劑量/Cl，如果總清除率已知，則可以計算得到劑量。2例病例分別展示了劑量過大（不可應用）、避免了較大劑量（可應用）的兩類過程與結果。說明基于MIC等計算給藥劑量，邏輯上是可行的。

在已發表的文獻中，如國內對米卡芬凈治療念珠菌的研究[7]，模擬了9種不同的劑量方案，將3種維持劑量分為3組處方（A～C組）。使用PK和PD數據，對5000例受試者進行了蒙特卡洛模擬，以模擬米卡芬凈的濃度～時間曲線，計算靶點PTA和AUC/MIC靶點的累積反應分數（cumulative fraction of reaction，CFR）。 設定PTA≥90%。①白念珠菌和光滑念珠菌（AUC/MIC=5000）， MIC值≤0.008 mg/L時，所有負荷劑量方案的PTA均能≥90%。MIC值≤0.008mg/L時，任何方案的PTA （AUC/MIC=3000）均超過90%。②MIC＜0.016 mg/L時，只有加載劑量方案的PTA超過90%。③對于近平滑假絲酵母菌（AUC/MIC=285），在B 組（150 mg維持劑量）和C組（200 mg維持劑量）加負荷劑量方案中，實現PTA≥90%的最大MIC值均為0.25mg/L。④MIC＞0.25 mg/L時，無法達標。米卡芬凈負荷劑量1.5倍的給藥方案，更適合ICU念珠菌感染患者。

2 第2層：MIC變量結合1個PK參數變量，確定給藥劑量和給藥方式

一項研究[8]，納入39例接受環丙沙星治療的成人重癥監護病房（ICU）患者，根據危重患者的腎功能和病原體易感性，制定環丙沙星的給藥算法。2次共收集了531份環丙沙星樣品。腎功能是環丙沙星Cl的重要協變量。AUC/MIC＞125時可以實現PTA。如圖1所示，通過MIC與腎功能的情況，來確定給藥劑量。

圖1 不同給藥方案和4種不同最低抑菌濃度MIC下MDRD達到目標的概率與腎功能的關系

圖1A～D分別是MIC=0.064、0.125、0.25mg/L和0.5mg/L時的情形。不同顏色的曲線代表劑量和給藥方式。由圖1A可知，MIC=0.064mg/L時，若MDRD在125ml/min以下，400mg，q24h，即可達標。由圖1B可知，MIC=0.125mg/L時，若MDRD在100ml/min以下，400mg，q24h，不能達標；400mg，q12h，可達標。以此類推。

據此，該文獻給出了一個實用性的圖示，見圖2。在已知MIC和MDRD 2個變量的情況下，藥物劑量和方式可以確定。提示該研究提供了一種新的環丙沙星給藥算法，即為了達到足夠的靶點，環丙沙星的劑量應基于腎功能和病原體MIC進行計算。對于較不敏感的病原體和腎臟Cl高的患者，需要比標準許可劑量更高的劑量才能達標。在腎功能受損的情況下，400mg/d的劑量（目前推薦）不會使較不敏感的病原體達到足夠目標。

圖2 基于腎功能和MIC的環丙沙星給藥算法

第1層示例：基于MIC 1個變量計算給藥劑量在邏輯上完全可行。由此，引入第2個變量，理論上也應是可行的。而上述案例是在MIC變量的基礎上引入Ccr變量（第1層也涉及此內容，但此值不是變量，按常量處理）進行計算。結果顯示，該思路現實可行，理論結果基本可信。但相關結果、結論還需要設計前瞻性試驗來進一步進行驗證。

3 第3層：基于MIC變量，綜合多個參數變量計算給藥劑量和方式

Song等[9]對血液系統惡性腫瘤患者治療用萬古霉素（vancomycin，VAN）每日劑量（vancomycin daily dose，Dvan）進行研究，將患者病理生理學參數、微生物敏感性、VAN PD參數、劑量參數等整合在一起。設定PTA達到90%，對應AUC24/MIC為400～600（假設MIC值為1mg/L，通過肉湯微量稀釋法檢測），提示可治療發生在目標患者中的感染。蒙特卡洛模擬的結果最常報道為：①劑量方案獲得具有特定MIC的細菌分離株的目標暴露可能性，即PTA。②劑量方案獲得具有集合MIC的細菌群體的目標暴露的總體概率，即CFR。PTA或CFR最高的方案是最佳方案，因為其將提供最高的可能性，以獲得細菌分離株或群體的目標暴露。在抗菌藥物治療中，CFR和PTA經常用來衡量1個劑量方案的臨床可接受性。90%的PTA或CFR在臨床上認為可以接受。基于蒙特卡洛模擬，確定Dvan模型工具。VAN劑量動態調整的制定過程如圖3所示。包括以下4個步驟：①通過實驗室測試評估患者的腎功能。②獲取動態血清肌酐水平和病原體MIC或種類。③通過Cockcroft-Gault方法計算動態Ccr水平（1976年由Cockcroft和Gault確立）。④獲得具有明確MIC的分離物（見圖4）或病原體種群（見圖5）中的動態Dvan，以計算動態VAN給藥方案。利用建立的Dvan模型對VAN進行預測，構建了針對細菌感染和血液系統惡性腫瘤的目標患者的VAN～劑量圖解工具，并闡述了VAN劑量動態調整的制定過程。該研究為模擬人群中使用的VAN劑量方案的制定提供了具有指示性、針對性和特異性的參考。

圖3 劑量動態調整監測步驟

圖4 基于蒙特卡洛模擬(n=5000，PTA為90%時，具有不同MIC的病原體分離株的VAN日劑量)

圖5 基于蒙特卡洛模擬（n=5000，混合MIC在CFR為90%的病原體群體的VAN日劑量）

由圖5可知，每日劑量q8h，Ccr10～30ml/min，MIC值為1、2mg/L和4mg/L時，劑量依次是270、530mg/d 和 1060mg/d；Ccr31～60ml/min時，劑量依次是740、1500mg/d和3000mg/d；Ccr增加到61～90ml/min時，劑量依次是1400、2800mg/d和5600mg/d。隨著Ccr的持續增加，劑量到2000、4000mg/d和8000mg/d可能是必要的。而與q8h給藥的劑量方案相比，q12h時為了達到預期的AUC24/MIC和PTA目標，需要額外給藥約12%～18%。

由圖5可知，對每日劑量q8h方案：Ccr 10～30 ml/min時，對于金黃色葡萄球菌（SA）、凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）和溶血葡萄球菌（SH）人群約為250mg/d，表皮葡萄球菌（SE）人群約為360 mg/d；Ccr在 31～60m/min 時，SA、CNS、SE和SH人群的劑量分別為670、600、900mg/d和640mg/d；Ccr在61～90ml/min時，對應劑量分別 為 1300、1000、1600mg/d和1200mg/d，以達到預期的AUC24/MIC和CFR目標；當Ccr增加到91～120ml/min時，SA、CNS、SE和SH人群的劑量分別為2000、1400、2400mg/d和1700mg/d，才有可能達到預期的AUC24/MIC和CFR目標；當Ccr為121～150ml/min時，SH和CNS人群為2000mg/d，SE人群為3100mg/d，SA人群為2600mg/d可能是這些目標的必要條件。與q8h給藥劑量方案相比，當q12h給藥時，需要額外給予7%～20%劑量，以達到AUC24/MIC和CFR目標。

由于血液腫瘤系統患者特殊的生理學特性，抗菌藥物的PK曲線失真，該人群中使用的2000mg/d的標準VAN劑量可能需要重新評估，尤其是對于Ccr高的患者和MIC高的菌株。基于PK/PD終點，數據支持治療血液系統惡性腫瘤感染患者；標準2000mg/d的VAN劑量可能更適合于治療由具有MIC≤1mg/L的分離株引起的葡萄球菌感染，且患者Ccr≤90ml/min。而耐受劑量為4000mg/d可能更適合治療由MIC≤2mg/L的分離株引起的葡萄球菌感染，且患者Ccr≤90ml/min。所以建議將其作為初始方案，再根據血藥濃度進一步進行評估調整，來平衡有效性和安全性。

第3層是基于多變量進行的劑量計算，邏輯上已經無可爭議。現實中需要通過具體部位和病原、抗菌藥物作用性質、計算時具體變量的性質及其變化程度范圍是否真實可測等來綜合設計。且實際應用比較復雜、計算量大，因此需要引入模型，甚至引入統計變化概率進行計算。結論也需要進一步開展前瞻性研究來進行驗證。未來如果可以打通環節，如將實驗室MIC反饋給醫院信息系統（hospital information system，HIS）后，結合患者具體參數，可以直接報出建議的給藥劑量。

4 3個層次的總結

綜上，抗菌藥物劑量的確定，正在從依賴經驗、單純依賴PK參數等方式，逐漸過渡到基于PD參數和病原菌MIC等信息進行確定。MIC是出發點，是分析計算的前提基礎。同時，也需要考慮患者個體的參數，如Ccr等。納入的參數越多，模型越復雜，結果越有可能具有個體化指導性。此類方式也存在一些問題，如因為經驗治療時還不知道病原菌種屬及其MIC結果，對經驗治療的價值小。但其對靶向治療，尤其是治療無效、遷延不愈等情況的劑量調整價值很大。目前，高MIC需要調整劑量，已經是業界共識[10～13]。相關研究表明[14～15]，基于 MIC和PD參數的劑量確定方式，優于單純基于PK參數的方式。未來我們將會進一步開展研究，以期有更多的數據支持從MIC等參數到計算劑量的靶向治療理念。