雷珠單抗致錐體外系反應并文獻復習

華之卉，高帥鵬，任雅芳，劉秋蓮，葛春麗，陳楠*（1.河南中醫藥大學人民醫院（鄭州人民醫院）藥學部，鄭州 45000；2.河南中醫藥大學第五臨床醫學院，鄭州 45000；.魯山縣人民醫院藥劑科，河南 魯山46700；4.河南中醫藥大學人民醫院（鄭州人民醫院）神經內科，鄭州 45000）

雷珠單抗注射液是重組人源化抗血管內皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，能抑制VEGF-A受體從而阻斷眼底新生血管生成，這正是其用于治療濕性（新生血管性）年齡相關性黃斑變性（AMD）的關鍵因素[1]。目前，雷珠單抗已在各大眼底病指南中作為眼底新生血管性疾病的推薦用藥[2]。

既往觀點認為眼部使用抗VEGF藥物的劑量極小，產生的不良反應也多為注射操作引起，且由于血眼屏障的存在，藥物不會進入體循環引起多系統不良反應[3]。但近年來越來越多的研究表明，局部注射抗VEGF藥物可導致全身血漿游離VEGF的水平大大降低，并有可能持續至治療后一個月[4]。全身性抑制作用是導致抗VEGF藥物全身不良反應的重要因素。

本文結合1例糖尿病黃斑水腫患者玻璃體內注入雷珠單抗注射液后出現錐體外系反應，回顧國內外文獻并進行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，44歲，因“血糖高10年，視物模糊、手足麻木3年，加重伴胸悶10 d”入住本院，先后入住內分泌代謝科、腎內科、眼科，于2021年1月16日行雙眼玻璃體腔注藥術，于顳上側角膜緣后約4.0 mm處垂直鞏膜進針注入雷珠單抗注射液0.5 mg，術后生命體征穩定。玻璃體腔注藥后約6 h，患者出現頭部不自主抖動，神經內科會診建議完善頭顱磁共振成像（MRI）、磁共振血管成像（MRA）。術后第1日，頭顱MRI回示：雙側額葉皮層下區、側腦室旁、右側半卵圓中心、雙側放射冠區散在缺血灶改變。頭部不自主抖動無緩解，再次請神經內科會診。術后第2日神經內科會診考慮錐體外系反應，原因待查：藥物性？代謝性？建議轉科，明確錐體外系反應原因。當日轉入神經內科，轉入后查體：患者頭部及雙上肢不自主抖動，可間斷出現雙手舞動。四肢肌力5級，雙上肢肌張力稍高，雙下肢肌張力正常，腱反射（＋＋），雙側巴氏征陰性。神經內科醫師向藥師發來咨詢：患者目前的錐體外系癥狀是否和藥物有關？藥師查閱相關資料，考慮雷珠單抗與錐體外系發生具有時間邏輯關系，藥物相關因素不能排除，建議積極完善檢查，排除疾病相關因素，必要時給予對癥治療。醫師擬完善腦電圖檢查，排除癲癇，患者及家屬拒絕。給予改善循環、控制血壓、腎保護等對癥支持治療。術后第4日，患者頭部及雙上肢不自主抖動較前減輕，無雙手不自主舞動。術后第5日頭部及雙上肢不自主抖動基本消失。術后第6日轉入腎內科繼續治療。之后未再出現頭部及雙上肢不自主抖動及雙上肢舞動。藥師和醫師討論后，考慮該患者錐體外系反應與雷珠單抗使用關系較大，為藥物性錐體外系反應。

2 分析與探討

2.1 雷珠單抗與錐體外系反應的關聯性評價

首先，經詢問，患者無帕金森病家族史及相關環境因素，既往糖尿病10年余，發現高血壓、糖尿病黃斑水腫3個月，無雙上肢及頭部不自主抖動史。其次，患者發病前應用的藥物為既往長期使用的降糖藥物，一直以來并未出現類似不良反應。再次，除雷珠單抗外，其他藥物（包括入院后新加的妥布霉素地塞米松滴等滴眼劑）均在發病時至癥狀緩解后仍然使用。最后，玻璃體內注入雷珠單抗后，約6 h出現錐體外系反應，未進行對癥治療，該反應持續5 d消失（期間未再次使用雷珠單抗），這既符合藥物與不良反應出現的時間順序，也符合藥物代謝規律。對上述病例采用“諾氏評估量表法”[5]和“國家藥品不良反應監測中心不良反應因果關系判斷標準”進行不良反應因果關系評價，諾氏評估量評分為5分，國家國家藥品不良反應監測中心不良反應因果關系判斷標準結果為很可能，考慮該患者發生錐體外系反應與雷珠單抗的因果關系是很可能，見表1、2。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表

表2 藥品不良反應因果關系評價結果

2.2 雷珠單抗不良反應報道情況

目前，雷珠單抗僅供眼玻璃體內注射使用，以玻璃體出血、視網膜色素上皮撕裂及視網膜色素上皮脫離等眼部不良反應報道最多，這也是抗VEGF類藥物眼部注射不可避免的不良反應類型；其他系統不良反應以心血管意外、神經系統尤其是腦血管意外（腦缺血、腦梗死等）報道較多，是說明書外信號強度及報告數目最多的嚴重不良反應信號。其中，神經系統不良反應還有血管性癡呆、偏頭痛等[6]。雷珠單抗的全身不良反應與藥物進入血液循環引起全身 VEGF 水平下降有關。例如，抗VEGF藥物導致血管內一氧化氮耗竭、血小板聚集及前列環素水平降低進而導致血管內皮的再生能力被抑制[6]。

筆者以雷珠單抗、錐體外系、震顫/抖動等為關鍵詞，在萬方、中國知網、PubMed等數據庫進行檢索，僅查找到1例懷疑雷珠單抗導致帕金森病（錐體外系疾病）的報道。該病例為一名72歲的年齡相關性黃斑變性患者，每月接受0.5 mg雷珠單抗的玻璃體內給藥治療，為期3個月，隨訪2個月，未發現異常。2年后由于疾病進展，患者再次接受每月0.5 mg雷珠單抗的玻璃體內給藥治療，為期6個月。第二周期治療停藥后3個月，患者因左手間歇性震顫就診于運動障礙診所，之后因震顫和運動遲緩加重導致步態障礙和疲勞，使用左旋多巴/卡比多巴改善癥狀。雷珠單抗的強化玻璃體內給藥與帕金森相關癥狀和體征的發作之間存在很強的生物學合理性和時間關系，這表明抗VEGF藥物可能作為額外的危險因素，加速帕金森病相關神經變性進程，持續而強烈給予VEGF抑制會導致患者多巴胺能神經元退化[7]。

以其他VEGF 抑制劑如貝伐單抗、阿柏西普，錐體外系反應、神經退行性疾病等進行檢索發現一項來自意大利 ADR 自發報告系統研究，報告了3例玻璃體內注射貝伐單抗及1例阿柏西普導致的錐體外系綜合征病例[8]。同樣，在美國食品藥品監督管理局的不良事件報告系統中，也報告了3例使用貝伐單抗后發生神經退行性疾病的病例[9]。

2.3 錐體外系反應可能的發生機制

有研究證據表明，VEGF信號途徑可以直接和間接改善多巴胺神經元的存活[10-12]。在實驗模型中，VEGF的給藥可抑制帕金森模型中多巴胺神經元的丟失，尤其是在黑質和紋狀體中多巴胺神經元的丟失[13]，這也可能是預防多巴胺神經元死亡和帕金森進展的潛在治療靶點。

血漿游離VEGF水平的降低也導致色素上皮衍生因子（PEDF）的降低，PEDF 是一種神經保護蛋白，可促進細胞存活[14]。此外，低水平的VEGF可能會損害神經組織的灌注，導致局部缺血和自由基產生[13]。抑制VEGF還會導致神經元突觸功能和可塑性下降，從而導致神經元信號傳導受損[15]。VEGF具有神經保護作用，可抑制細胞凋亡，刺激神經發生并激活抗氧化劑[12，16]。吳玉斌等[17]研究發現VEGF基因表達的功能多態性與中國漢族人群發生帕金森病的風險增加相關。具體而言，雷珠單抗與 VEGF-A 結合，VEGF-A是VEGF家族的五種亞型之一，也是血管通透性最強的誘導劑之一，在幾種體外和體內帕金森病模型中均顯示出神經保護作用[10，18-19]。兩者結合后，增加神經退行性疾病的風險。

Sultana等[1]通過對世界衛生組織（WHO）國際自發報告VigiBase數據庫中VEGF相關不良反應數據進行分析，指出目前的研究提示玻璃體內使用雷珠單抗與帕金森氏病存在潛在信號。玻璃體內長期使用抗VEGF藥物可能會導致VEGF水平持續而持久的抑制，而這又可能在具有較高基線此類事件風險的人群中觸發了神經退行性事件。目前觀察到的可疑神經系統事件的發作可能與患者暴露的高累積劑量抗VEGF藥物有關，這也支持了抗 VEGF 藥物增加這類人群神經退行性疾病風險的論點。本報道中患者僅使用一次就發生錐體外系反應，可能與其糖尿糖長期控制不佳有關。

3 結語

盡管目前這些發現似乎都表明玻璃體內使用抗VEGF藥物可能會增加神經退行性疾病的風險，但這種風險很可能主要與基線神經退行性疾病風險較高的人有關（如阿爾茨海默病的家族史，帕金森病，無法控制的糖尿病等）以及正常劑量下有過度抑制VEGF風險的人[1]。但目前報道病例數較少，仍需要大型藥物流行病學研究予以證實。鑒于玻璃體內抗VEGF藥物對于預防或減慢視網膜新生血管疾病患者的失明非常有效，若證實玻璃體內抗VEGF 藥物增加潛在的神經退行性疾病的風險，對于有任何潛在神經退行性疾病的風險患者，在使用此類藥物時均應進行預期益處與風險的權衡。