中成藥處方審核的證據體系與通用規則構建研究

金銳，郭紅葉，韓仙鴿，王文青，李培紅（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

處方審核是醫療機構藥師的基本職責之一，藥師通過對藥物治療方案的藥學審核和藥學評估，促進合理用藥。開展處方審核的必要條件之一，就是建立處方審核的證據體系，構建處方審核的規則集。從知識儲備角度看，藥品說明書和疾病診療的循證指南，應該是藥品處方審核的主要證據。但是，由于中成藥說明書存在諸多“尚不明確”之處，而中醫疾病診療指南關于中成藥的內容也大多以簡要例舉為主，所以，目前各醫療機構開展中成藥處方審核的主觀性較強，總體上缺少符合中醫藥特點的客觀化和標準化的內容[1-3]。本文在北京地區前期的兩個中成藥處方點評專家共識[4-5]基礎上，提出中成藥處方審核的證據體系，梳理構建中成藥審方規則的方法學，為規范中成藥處方審核提供參考。

1 中成藥處方審核的知識儲備和證據體系

無論是窗口審核還是前置審核，處方審核的臨床價值與審方規則的證據體系息息相關。準確、豐富的知識儲備和審方規則，有助于審方藥師或審方系統識別出有臨床意義的不合理處方，并給出合理方案。考慮到中成藥說明書存在不完善之處，且中醫疾病診療指南對于中成藥的描述也相對簡單，故中成藥處方審核工作的重中之重，應該是建立相應的知識儲備和證據體系，構建相關的審方規則。

根據《北京地區基層醫療機構中成藥處方點評共識報告（2018版）》第6條陳述的內容，“中成藥處方點評的依據包括直接資料和間接資料，兩者相互印證，綜合而成最終判準。直接資料包括但不限于藥品說明書、《中國藥典》 《中成藥臨床應用指導原則》、衛生行政主管部門頒布的診療指南和國家藥品監督管理局定期發布的合理用藥通報。間接資料包括但不限于中醫醫案、臨床文獻、相關指南和專家共識[6]，結合前期的處方審核工作經驗，本文也將中成藥處方審核的證據體系分為直接資料和間接資料兩部分。其中，直接資料包括中醫藥基本理論、藥品說明書及其修訂內容、《中國藥典》以及國家衛生健康委員會、國家藥品監督管理局和國家中醫藥管理局頒布的法律法規和指導原則等。間接資料包括中醫指南和專家共識、臨床案例、現代科學角度的非臨床研究成果、網絡媒體報道等。

1.1 中醫藥基本理論

中醫藥基本理論是中成藥合理使用的指導性理論，也是中成藥處方合理性評價的最高判準，包括陰陽五行、六淫七情、臟腑氣血、四氣五味、君臣佐使等中醫辨證論治理論和中藥藥性理論。采用傳統中藥藥性和組方配伍理論，可以認識中成藥的性效特點，明確其臨床功效[7]。采用傳統八綱辨證理論，可以分析中成藥的適應證，明確適用人群和不適用人群的臨床特點。同時，對于以經典名方為底方的中成藥，可以通過對其方劑來源和演變的分析，為處方用藥是否符合傳統治療思路提供參考。

例如，六味地黃丸是錢乙在張仲景八味腎氣丸的基礎上，減去辛熱藥附子與肉桂而成，故其功效特點是補腎滋陰，而不是補腎氣。凡是符合腎陰虛證表現的疾病狀態，無論是腰痛、小便不利、糖尿病，還是小兒遺尿，均可采用六味地黃丸治療。同時，以腎氣虛證表現為主的、以腎陽虛證表現為主的疾病狀態，不適合選用六味地黃丸作為治療藥物。所以，處方開具六味地黃丸時，診斷僅有“腰痛”或“糖尿病”或“腎陽虛”或“腎氣虛”時，均為適應證不適宜。而給診斷為“遺尿，腎陰虛證”的6歲患兒開具六味地黃丸，并根據小兒年齡進行減量之后，可視為合理處方。

1.2 藥品說明書及其修訂內容

藥品說明書是藥品臨床使用的法律依據之一，應當在處方審核中予以重視。目前大部分中成藥的說明書，能夠準確表述藥品的適應證、用法用量和注意事項信息，但在不良反應、禁忌證和聯合用藥信息上存在一定程度缺失[8]。中成藥說明書【功能主治】項下的證型信息，以及注意事項中關于不適用人群的信息，是中成藥處方適應證審核的直接依據。中成藥說明書的【用法用量】信息，是中成藥處方用法用量審核的直接依據。同時，國家藥品監督管理局會定期對中成藥品種進行說明書修訂，更新藥品的不良反應和禁忌證信息。

例如，連花清瘟膠囊的說明書明確提示“不宜在服藥期間同時服用滋補性中藥”“風寒感冒者不適用”。所以，在處方審核時，連花清瘟膠囊與任何以熟地黃、阿膠、黃精為君臣藥，以滋陰補腎為主要功效的中成藥聯用時，均應視為聯合用藥不適宜。同時，診斷為“風寒感冒”或者未明確感冒證型但開具了連花清瘟膠囊的中成藥處方，均可視為適應證不適宜。

1.3 《中國藥典》

《中國藥典》一部規定了常用中藥飲片的基原、性狀、鑒別、炮制、功能與主治、用法與用量、貯藏等信息，也記載了常用中成藥的處方、制法、鑒別、含量測定、功能與主治、用法與用量等信息。其中，對于部分中藥飲片和中成藥，標注了相應的【注意】，提示特殊人群禁用或慎用。上述提示信息對于含有此類飲片中成藥臨床應用的不適用人群提供參考依據。

例如，根據《中國藥典》記載，毒性中藥苦楝皮的【注意】內容為“孕婦及肝腎功能不全者慎用”[9]。所以，含有苦楝皮的中成藥，例如祛瘀散結膠囊、健兒疳積散等，無論說明書是否標注相關信息，用于肝腎功能損傷的患者時，應視為藥品遴選不適宜。

1.4 國家衛生健康委員會、國家藥品監督管理局和國家中醫藥管理局頒布的指導原則和合理用藥警示信息

2010年國家中醫藥管理局發布的《中藥處方格式及書寫規范》《中成藥臨床應用指導原則》，2018年國家衛生健康委員會發布的《醫療機構處方審核規范》，以及國家藥品監督管理局定期發布的合理用藥警示信息等，均可作為中成藥處方審核的直接依據，形成規范性審核和適宜性審核的規則。

例如，2014年，國家藥品監督管理局發布了《關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險》，明確提示超劑量、長期連續用藥會增加何首烏的肝損傷風險[10]。因此，處方以何首烏為君臣藥的中成藥，應嚴格遵照用法用量使用，并根據不同的適應證嚴格管控用藥時長：對于急性病證單次用藥時長超過7 d的處方，慢性病證單次用藥時長超過4周的處方，均可應視為超療程用藥。

1.5 中醫指南和專家共識

各類疾病的中醫診療指南和中西醫結合診療指南，都會涉及對疾病不同證型的標準診斷與治療，也會推薦各個證型治療用的中藥飲片復方和中成藥。這些疾病診療指南和專家共識，可為相關中成藥的適應證審核提供參考依據。

例如，根據《血脂異常中西醫結合診療專家共識》，銀杏葉片可用于高脂血癥氣虛血瘀型患者的治療（推薦強度：強；證據級別：低）[11]。所以，對于診斷為“高脂血癥，氣虛血瘀型”并且開具了銀杏葉片的中成藥處方，可不認定為適應證不適宜。

1.6 臨床案例

臨床上存在一些因中成藥不合理使用而造成的藥害案例，包括過量服用含毒性飲片中成藥而造成的急性毒性問題，以及長期不對癥服用中藥而造成的慢性損害問題等。在符合中醫藥理論認識的前提下，這些臨床案例可作為中成藥處方審核的參考依據。

例如，基于臨床案例的流行病學研究已經證實，長期服用含有蒽醌類成分的大黃、番瀉葉或決明子幫助排便，會增加出現結腸黑變病的風險，導致藥源性疾病[12]。從中醫角度看，這就是長期不對癥用藥造成的藥害事件，上述中藥藥性寒涼，僅適用于實熱型便秘，不適用于虛證便秘。因此，在進行65歲以上老年患者的便秘治療處方的審核時，如果缺失中醫診斷而開具含有大黃、番瀉葉的通便中成藥（例如麻仁潤腸丸、牛黃解毒片、當歸龍薈丸），或者超長療程開具上述中成藥，均應視為不合理處方。

1.7 現代科學角度的非臨床研究成果

采用現代科學的研究手段，可以從植物學科屬種的角度確定中藥的基原，從化學成分或成分群角度認識中藥起效的物質基礎，從靶點受體或分子生物學角度理解中藥的藥理作用。這些現代科學的研究成果有助于理解中藥的性效特點，也可以從全新的角度，為中成藥處方審核提供參考依據。

例如，在中藥肝損傷研究領域，明確發現含有吡咯烷類生物堿的中藥，例如菊科的千里光和菊三七，能夠導致肝臟小靜脈閉塞而出現肝損傷[13]。所以，菊三七不可以替代三七用于心腦血管疾病的治療，而含有千里光的千柏鼻炎片、清熱散結膠囊等中成藥，也具有潛在的肝損傷風險。所以，為肝功能不全的患者開具含有千里光的上述中成藥，應視為藥品遴選不適宜。

1.8 網絡媒體的相關信息

在網絡媒體的報道中，常會有一些中成藥不合理使用造成的藥害案例，或者關于某一個中成藥的熱點話題，或者國內外患者群體對于中成藥使用的真實反饋等。在遵循中醫藥基本理論的基礎上，在嚴謹、客觀的分析討論之后，很多媒體報道的案例或話題內容也可以作為中成藥處方審核的參考依據，或者為中成藥處方審核工作提供參考意見。

例如，網絡媒體曾經報道一則藥害事件“27歲的研究生從入院到去世僅7 d”，還原了一個因為過量服用含有對乙酰氨基酚的感冒藥導致肝衰竭的真實案例[14]。結合很多中西藥復方制劑（例如維C銀翹片、感冒清膠囊）含有對乙酰氨基酚和氯苯那敏的情況，可圍繞此話題形成專項的處方審核和用藥宣教策略。將中西藥復方制劑作為重點品種，在處方審核時給予重點關注和管理，包括嚴格適應證、嚴格用法用量、嚴格用藥療程等。

根據國務院2019年《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》，應建立符合中醫藥特點的中藥臨床療效評價方法，應構建中醫藥理論、人用經驗與臨床試驗相結合的中藥審評證據體系。本文提到的上述8類依據，恰好可以從不同的維度，表達和構成了這樣的綜合性審評證據體系（見表1）。

表1 中成藥處方審核證據所屬的范圍Tab 1 Scope of evidence for Chinese patent medicine prescription review

2 中成藥處方審核通用規則的構建

在中成藥臨床使用的證據體系基礎上，遵循安全有效的原則，可分別構建審方規則，包括適應證審核規則、藥品遴選審核規則、聯合用藥審核規則和用法用量審核規則四部分。

2.1 適應證審核的通用規則

適應證審核是中成藥處方適宜性審核的首要內容。無論是傳統中成藥還是現代中成藥，均應以藥品說明書的中醫病證診斷為合理診斷形式，說明書明確標注有西醫疾病名稱的，應以中醫病證診斷＋西醫疾病診斷的形式為合理診斷[15]。例如，根據藥品說明書，加味逍遙丸的合理診斷為“肝郁血虛證”，復方丹參滴丸的合理診斷為“冠心病，氣滯血瘀證”。同時，根據中醫診斷學、中醫內科學等中醫藥基本理論知識，這些合理的中醫診斷往往會具有一些等價概念、上位概念、下位概念和錯位概念（見表2），各醫療機構可以根據實際情況，決定是否將這些近似診斷視為合理。最后，對超出藥品說明書的診斷，應納入醫院的超說明書用藥管理流程，提交藥事管理與藥物治療學委員會審評。

表2 中成藥合理診斷的等價概念、上位概念、下位概念和錯位概念示例Tab 2 Examples of equivalent concept，superior concept，inferior concept and dislocated concept for rational diagnosis of chinese patent medicine

2.2 藥品遴選審核的通用規則

藥品遴選審核是針對兒童、妊娠哺乳期、老年人、肝腎功能不全患者、其他基礎疾病患者等特殊人群選藥合理性的審核。中成藥藥品遴選審核的直接參考依據，首先是藥品說明書【禁忌證】和【注意事項】內容，其次是《中國藥典》和中醫藥基本理論中關于中成藥全方或組方里單味中藥的安全性認識。同時，可以參考中醫指南和專家共識、臨床案例和現代科學角度的非臨床研究成果進行輔助審核（見表3）[16-18]。對于有相關人群治療經驗的中醫師，可以按照禁用和慎用分別審核：禁用藥品禁止使用；慎用藥品在符合使用條件的前提下應視為合理。對于非中醫背景的西醫師和全科醫師，禁用和慎用藥品應均視為禁止使用。

表3 中成藥藥品遴選審核的直接依據和輔助依據示例Tab 3 Examples of direct and indirect evidence for selection review of Chinese patent medicine

2.3 聯合用藥審核的通用規則

聯合用藥審核主要包括重復用藥審核、藥性/藥勢沖突審核和配伍禁忌審核三部分。其中，重復用藥審核采用多因素決策分析法，從功效描述、組方藥味重復度、功效亞類、特殊組分重復情況、用法用量等屬性綜合判定，前期已經形成一些量化、可操作性的判定方法[4-6，35]。藥性/藥勢審核包括寒熱沖突審核、虛實沖突審核和表里沖突審核。寒熱沖突是指，對于單一寒證或熱證，藥性純粹的寒性藥和熱性藥不宜聯用。虛實沖突是指，對于單一虛證或實證，藥性純粹的攻邪藥和補虛藥不宜聯用。表里沖突主要是指解表藥與滋補藥不宜聯用。配伍禁忌審核主要審查中成藥成分之間是否存在十八反、十九畏的情況。同時，根據組方藥味和功效特點，上述不合理聯用情況可以進一步根據嚴重程度細分，并采取不同的處置措施[36-37]。中成藥聯合用藥審核舉例及處置見表4。

表4 中成藥聯合用藥審核舉例及處置Tab 4 Examples of review combinations of Chinese patent medicine

2.4 用法用量審核的通用規則

中成藥用法用量審核包括用法審核、用量審核和用藥療程審核。藥品的用法以說明書用法為準，不增加安全風險的超說明書用法，可以視為合理；增加安全風險的超說明書用法，建議視為不合理[38]。用量以說明書日最大量為準，不超過說明

書日最大量的用法用量，應視為合理；超過說明書日最大量的用量，可根據藥品的組方藥味特點和功效特點區別處置。對于不含毒性飲片的中成藥，或治療急性病證的短期用藥情況下，為非特殊人群的患者開具超出日總量最大量的藥物治療方案，可不視為不合理，但日總量也不宜超過說明書最大量的150%。療程審核應關注單次處方用藥時長和連續多次處方的用藥總時長，說明書明確提示療程的、屬于急性病證治療用藥的、非臨床試驗發現長期用藥潛在風險的中成藥，均不宜長期使用[39]。中成藥用法用量審核建議見表5。

表5 中成藥用法用量審核建議Tab 5 Suggestion for usage and dosage review of Chinese patent medicine

3 討論

中成藥處方審核對于促進合理用藥和藥事管理的意義不言而喻，但從目前現狀看，中成藥處方審核的標準規則還不完善，不同醫療機構的審核內容存在缺失甚至錯誤。實際上，處方審核完全可以借鑒成熟的處方點評經驗，將合適的點評規則前置為審核規則，以此來保證中成藥處方審核的內容與深度。國內目前已經發表了若干中成藥處方點評的藥學共識以及各類疾病的中成藥治療的臨床共識，這些內容均可作為中成藥處方審核的參考依據。各醫療機構可以根據自己的實際情況，在遵循一般共識指南的前提下，建立本醫療機構的中成藥處方審核規則[40-41]。但是，此類中成藥審方規則的建立，務必注意以下幾個原則：① 中成藥處方審核規則的理論基礎和證據體系，應以中醫藥基本理論為最高判準；② 建立分類設置和分類管理的審方體系，對不同科室、不同醫師、不同藥品、不同審方結果給予區別對待，抓住主要矛盾；③ 適應證審核是中成藥處方審核的首要環節，應堅持基于中醫病證診斷的適應證審核模式；④ 聯合用藥審核是中成藥處方審核的熱點和難點，應堅持基于藥味藥性與配伍的聯合用藥審核模式；⑤ 建立系統的、長期的、實用的非中醫藥背景醫師藥師的“西學中”培訓計劃；⑥ 藥學部門應建立中成藥處方點評審核專家組，由臨床中藥師負責全院的審核規則制訂和修訂工作。