皮質醇水平軌跡分析識別膿毒癥新亞型

冷 斐，林世龍，韓 霏，鐘 鳴，吳 威

復旦大學附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200032

目前，膿毒癥已成為全球性的重大疾病負擔。最新的第3 版國際共識［1］將膿毒癥定義為宿主對感染的反應失調而致的危及生命的器官功能障礙。動物實驗和臨床證據［2］表明，膿毒癥與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）軸的異常應答有關，機體可通過激活HPA軸引起皮質醇濃度升高來控制炎癥反應，但隨著疾病的進一步發(fā)展，腎上腺皮質功能紊亂，導致機體炎癥反應失控。膿毒癥患者皮質醇水平存在高度異質性，導致臨床上很難依據其濃度對患者表型進行分組并進一步指導治療。

雖然糖皮質激素是膿毒癥的常規(guī)輔助治療藥物，但目前仍缺少堅實的證據來指導其合理應用［3］。群組軌跡建模（group-based trajectory modeling，GBTM）作為一種新的表型分組工具，可利用指標在時間維度上的變化進行潛在類別分析，成為重癥領域的熱點［4-6］。本研究旨在探討能否根據膿毒癥患者的血漿皮質醇水平軌跡劃分新的膿毒癥亞型，以指導診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年3 月至2021年8 月于復旦大學附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學科住院治療的96 例成人膿毒癥患者的病例資料。納入標準：（1）符合美國與歐洲重癥醫(yī)學會聯合發(fā)布的膿毒癥 3.0 定義［1］；（2）膿毒癥起病 24 h 內；（3）預計ICU 住院時間超過3 d。排除標準：（1）既往長期使用皮質醇類藥物；（2）既往存在激素分泌異常史；（3）入組后72 h 內因病情必須使用皮質醇類藥物者。本研究通過復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準（B2021-501R），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者收入ICU 后篩查病因，處理誘發(fā)膿毒癥的原發(fā)病灶或感染部位，并啟動膿毒癥集束化治療以積極改善患者一般情況。

1.3 觀察指標 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數、基礎疾病情況、感染病灶等。在入組后的24 h 內完成相關實驗室檢查，并記錄基線序貫器官衰竭評分（SOFA）和急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。患者入組后的首個晨8 時記為時間點T1，T1 后的首個下午4時記為時間點T2，次日晨8 時記為T3、下午4 時記為T4，第3 個晨8 時記為時間點T5，每個時間點抽取患者血液進行血漿皮質醇濃度檢測。記錄患者ICU 住院時間、總住院時間、機械通氣時間、28 d死亡率和90 d 死亡率等。對所有數據收集過程進行嚴格的質量控制，由1 名醫(yī)師錄入數據，另一名醫(yī)師進行數據校對，確保數據完整和準確。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 分析數據，采用Kolmogorov-Smirnova 進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以x±s 表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用檢驗。采用 Graphpad Prism 8.0 繪制 Kaplan-Meier 生存曲線。基于患者皮質醇水平時序數據的軌跡特點，采用生長混合模型（growth mixture modeling，GMM）方法對膿毒癥患者進行分類，以貝葉斯信息 準 則（Bayesian information criterion，BIC）［7］確定分組的個數。采用R 語言3.6 版本“LCMM”工具包［8］完成軌跡分析。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果（表1）顯示：96 例膿毒癥患者中位年齡68 歲，以男性患者為主（66 例，68.8%）。誘發(fā)膿毒癥的原發(fā)病以腹部感染為主（80例，83.3%）；合并癥以腫瘤居多（61.5%），特別是腸道腫瘤（破裂引發(fā)腹膜炎）。入組患者平均SOFA 評分為7 分。

表1 膿毒癥患者的一般資料分析

2.2 皮質醇水平軌跡及潛在類別分組 對患者入組后T1 至T5 時間點的血漿皮質醇濃度變化進行GBTM 分析，結果（圖1）顯示：根據皮質醇水平軌跡可將患者分為2 組，即皮質醇水平由較高濃度逐漸回落組（回落組，n＝33）和皮質醇水平在相對正常范圍內波動且波動較為穩(wěn)定組（穩(wěn)定組，n＝63）。

圖1 膿毒癥患者皮質醇水平軌跡分析

2.3 回落組和穩(wěn)定組的臨床資料比較 結果（表2）顯示：回落組患者入組時SOFA 評分及APACHEⅡ評分高于穩(wěn)定組（P＜0.01）。回落組患者28 d死亡率（42.4% vs 17.4%，P＝0.008）和 90 d 死亡率（45.5% vs 22.2%，P＝0.019）較穩(wěn)定組更高。回落組患者淋巴細胞計數低于穩(wěn)定組（P＝0.006），IL-8、IL-10 等高于穩(wěn)定組（P＜0.05）。

表2 不同皮質醇水平軌跡患者情況對比

2.3 生存曲線分析 Kaplan-Meier 生存曲線（圖2）顯示：回落組和穩(wěn)定組28 d 和90 d 累計生存率差異均有統(tǒng)計學意義（P＝0.007、P＝0.01）。

圖2 2 組患者28 d（A）和90 d（B）Kaplan-Meier 生存曲線

3 討 論

膿毒癥是一種高異質性綜合征，患者的誘因及病理生理表現各異，難以用固定模式治療［9］。而臨床亞表型的識別可能有助于指導個性化治療。本研究使用的GBTM 是有限混合建模的一種專門應用［10］。該方法通過分析縱向數據，評估可能與每組亞型軌跡曲線相關的因子，用于識別某項具有特定軌跡的變量，并將相關群體分組［11］。近年來，Bhavani 等［4］通過分析感染患者體溫的變化軌跡得出不同的感染亞型，各亞型間有不同的基礎生理狀態(tài)及臨床結局。進一步研究［5］發(fā)現，不同體溫變化軌跡患者的免疫應答不同。國內Wang等［6］發(fā)現，不同液體平衡縱向軌跡患者間死亡率及腎臟不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義。上述結果表明，針對膿毒癥患者較為復雜的干擾因素，利用變量縱向數據軌跡，而不是單個時間點的數值，可能更有助于有效區(qū)分亞型。

既往關于使用激素治療膿毒癥的研究較多，但結論不一。Rochwerg 等［12］在 2018 年發(fā)表的系統(tǒng)性回顧研究中提出，用激素治療嚴重膿毒癥患者能小幅度降低死亡率。2019 年一項納入9 564例膿毒癥患者的系統(tǒng)性回顧研究［13］發(fā)現，激素治療與 28 d 死亡率降低相關（RR＝0.90，95%CI 0.82～0.98）。然而，近期一項納入12 304 例膿毒癥患者的系統(tǒng)性回顧研究［14］結果顯示，采用激素治療與否患者的28 d 和長期死亡率差異無統(tǒng)計學意義。有研究［15］發(fā)現，膿毒癥休克患者基線血漿總皮質醇及游離皮質醇濃度較健康對照組明顯升高，但在病程中，激素水平變化趨勢不一致，同時患者對促腎上腺皮質激素的刺激反應也不同。該結果提示，類似研究得出相左結論的原因可能為不同膿毒癥患者對炎癥損傷的免疫應答不同，導致其對激素治療反應表現出異質性。

本研究通過分析膿毒癥患者的血皮質醇水平軌跡將患者區(qū)分為回落組和穩(wěn)定組。回落組基線的血皮質醇濃度明顯超出正常范圍上限，雖在較短時間內迅速下降，但總體仍高于穩(wěn)定組，臨床上表現為病情更嚴重（SOFA 和APACHE Ⅱ評分較高）；同時，IL-8、IL-10 等細胞因子水平亦較高，可能提示更強烈的炎癥反應。回落組患者的28 d 及90 d 死亡率顯著高于穩(wěn)定組。

本研究存在一定局限性：（1）作為一項回顧性觀察研究，其結果無法解釋皮質醇水平軌跡與臨床結局之間的因果關系；（2）樣本量較小，同時未能完全排除其他干擾因素，仍需進一步的研究證實。

綜上所述，本研究發(fā)現膿毒癥患者2 種新的皮質醇水平軌跡表型亞組，提示不同患者對炎癥損傷的免疫反應不同，為預測和識別膿毒癥患者的不同亞型提供了新方向。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。