補(bǔ)體C1q 水平對(duì)急性心肌梗死后心衰的預(yù)測價(jià)值

于高修，伍 楊，李 攀，宋婧文，唐文棟，李 威，陳 峰*

1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200433

2.煙臺(tái)業(yè)達(dá)醫(yī)院心內(nèi)科，煙臺(tái) 264000

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂伴發(fā)血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因之一［1］。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究［2］已發(fā)現(xiàn)，免疫功能障礙和炎癥在急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用。發(fā)生AMI 后的免疫炎癥反應(yīng)是心梗面積的關(guān)鍵影響因素，持續(xù)促炎癥反應(yīng)可加重心梗后不良心室重構(gòu)［3］。由此可見，炎癥反應(yīng)因子有望用于心梗預(yù)后及作為治療靶點(diǎn)。

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的一部分，補(bǔ)體激活是炎癥的主要特征。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)激活可能導(dǎo)致負(fù)性心血管效應(yīng)，如加重缺血-再灌注損傷［4］。補(bǔ)體C1 在觸發(fā)激活經(jīng)典免疫途徑中扮演重要角色。其通過C-末端的球狀結(jié)構(gòu)域結(jié)合多種細(xì)胞和血漿蛋白來發(fā)揮生物活性。C1q 與多種具有相似球狀結(jié)構(gòu)域的非補(bǔ)體蛋白統(tǒng)稱為C1q 家族蛋白［5］。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活參與糖尿病患者缺血性心臟病發(fā)病，某些補(bǔ)體級(jí)聯(lián)產(chǎn)物（如sC5b-9）可預(yù)測該患者群體的預(yù)后［6］。C1q 結(jié)合脂聯(lián)素血清水平在男性ACS 患者中較健康組顯著增高［7］。

然而，目前針對(duì)血清C1q 水平變化與AMI 預(yù)后的研究尚鮮見。因此，本研究擬通過觀察AMI發(fā)生后早期血清C1q 水平變化和隨訪出院后是否發(fā)生心衰，探討C1q 水平對(duì)心梗后心衰的預(yù)測價(jià)值，以期為臨床預(yù)測心梗后心衰提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2020 年 3 月至 2021 年 3 月在海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心內(nèi)科住院確診為AMI并行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）的患者162 例，其中男性120 例、女性42 例，平均年齡（66.1±13.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012 年全球心肌梗死統(tǒng)一定義標(biāo)準(zhǔn)［8］，cTnI＞0.09 μg/L，CAG 發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓或相關(guān)血管閉塞；（2）出院時(shí)無心衰癥狀或體征；（3）配合術(shù)后1 年門診隨訪；（4）年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病；（2）術(shù)前已有慢性心衰、長期臥床、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、嚴(yán)重心臟瓣膜病等。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（SK2020-044），研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)及分組 收集患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、心功能Killip 分級(jí)、高血壓病史、糖尿病史、冠脈Gensini 評(píng)分。患者入院次日清晨，至少禁食 12 h 后，采取靜脈血 3 mL，測定血清C1q、B 型利鈉肽（BNP）、低密度脂蛋白（LDL）、膽固醇（TC）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）等血清指標(biāo)濃度。其中，TC 采用酶法測定，C1q 采用免疫透射比濁法試劑盒測定。通過心臟彩超測得左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

據(jù)血清C1q 水平由高到低三分位分組，將患者分為高分位組（C1q＞185 mg/L）、中分位組（158 mg/L＜C1q≤185 mg/L）、低分位組（C1q≤158 mg/L），每組54 例。

1.3 CAG 評(píng)估 采用Judkins 法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺行CAG 檢查。由2 位中級(jí)以上職稱心內(nèi)科醫(yī)生運(yùn)用Gensini 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)價(jià)［9］：狹窄＜25%計(jì)1 分，25%～50%計(jì)2 分，51%～75%計(jì)4 分，76%～90%計(jì)8 分，91%～99%計(jì)16 分，100%計(jì)32 分。不同冠狀動(dòng)脈病變節(jié)段分值乘以對(duì)應(yīng)系數(shù)：左主干×5，前降支近段×2.5、中段×1.5、遠(yuǎn)段×1，對(duì)角支D1×1、D2×0.5，回旋支近段×2.5、中遠(yuǎn)段×1、鈍緣支×1，右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段與后降支均×1，左室后支×0.5。最后相加所得總分即為Gensini 評(píng)分。

1.4 門診及電話隨訪 囑患者出院后第1、3、6、12 個(gè)月于心內(nèi)科門診隨訪，觀察終點(diǎn)為隨訪期間發(fā)生急性或慢性心力衰竭（HF）。2021 年版歐洲急慢性心衰診斷和管理指南［10］將HF 定義為出現(xiàn)呼吸困難、下肢/踝關(guān)節(jié)水腫、活動(dòng)耐力下降、易疲勞癥狀和（或）伴有頸靜脈壓升高、肝頸靜脈反流征陽性、肺瘀血、第三心音為奔馬律、心界擴(kuò)大等體征，或心臟彩超見LVEF＜50%。門診隨訪時(shí)根據(jù)查體所見、患者紐約心功能分級(jí)（NYHA）、心臟彩超表現(xiàn)、6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）結(jié)果等，判斷患者是否發(fā)生心衰。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s 描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或單因素方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）描述，偏態(tài)分布的計(jì)量資料和等級(jí)資料的組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用檢驗(yàn)。用二元logistic 回歸模型進(jìn)行多個(gè)變量與心梗后心衰的相關(guān)性分析。用受試者工作特征曲線（ROC）分析C1q 水平預(yù)測心梗后心衰的價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般基線資料與心功能比較 結(jié)果（表1）表明：3 組間患者年齡、BNP 水平、Gensini 評(píng)分、Killip 分級(jí)、LVEF、出院心梗后心衰比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 不同血清C1q 水平分組間患者一般資料和心功能比較

2.2 出院后是否發(fā)生心梗后心衰患者相關(guān)危險(xiǎn)因素比較 162 例心梗患者出院后均獲得隨訪，隨訪9～18 個(gè)月，中位隨訪12（11.5，15）個(gè)月，隨訪期間發(fā)生心衰36 例（22.22%）、死亡3 例（1.8%），發(fā)生心衰的中位時(shí)間為出院后4.5（3.5，7）個(gè)月。結(jié)果（表2）顯示：中位出院后1 年內(nèi)，與未發(fā)生心衰的患者相比，發(fā)生心衰患者的年齡偏大、血清C1q 水平偏低、使用螺內(nèi)酯及ACEI/ARB 比例偏高（P＜0.05）。

表2 中位出院后1 年內(nèi)有無心梗后心衰患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 心梗后心衰多因素logistic 逐步回歸分析 以心梗后心衰發(fā)生為因變量，以年齡、是否有高血壓病史、糖尿病史，有無使用螺內(nèi)酯、β 受體阻滯劑、ACEI/ARB 史，C1q 分組為自變量進(jìn)行多因素logistic 逐步回歸分析，結(jié)果（表3）顯示：高齡、使用螺內(nèi)酯、低分位C1q 水平是心梗后心衰發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3 心梗后心衰多因素逐步logistic 分析

2.4 C1q 水平對(duì)患者出院后發(fā)生心衰的預(yù)測價(jià)值 ROC 曲線（圖1）顯示：心梗早期血清C1q水平預(yù)測患者中位出院后1 年發(fā)生心衰的AUC 為0.703（95%CI 0.627～0.772，P＜0.001）； 以 C1q血清濃度138.2 mg/L 為臨界值，其預(yù)測靈敏度為41.67%、特異度為92.86%。

圖1 C1q 預(yù)測心梗后心衰的ROC 曲線

3 討 論

近年來發(fā)現(xiàn)C1q 識(shí)別啟動(dòng)的補(bǔ)體經(jīng)典途徑在動(dòng)脈粥樣硬化、心肌代謝過程中發(fā)揮重要作用［11-12］。在冠脈不同程度狹窄的患者中，尤其在急性冠脈綜合征患者中，粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性與C1q 水平降低顯著相關(guān)［13］，說明補(bǔ)體C1q 的激活可能參與不穩(wěn)定的冠脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)和血栓形成。

補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑通過識(shí)別凋亡細(xì)胞、免疫復(fù)合物、炎癥因子（如C-反應(yīng)蛋白）表面標(biāo)記的脂蛋白等危險(xiǎn)信號(hào)而啟動(dòng)。一方面，模式識(shí)別誘導(dǎo)補(bǔ)體清除上述危險(xiǎn)產(chǎn)物不需全面激活，是有益的激活；另一方面，廣泛的經(jīng)典途徑激活可以誘導(dǎo)促炎信號(hào)，這可能與心血管疾病發(fā)病進(jìn)展有關(guān)。因此，補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑對(duì)心血管疾病發(fā)病的作用是雙向的［14-15］。

本研究中，Gensini 評(píng)分隨患者C1q 水平降低而升高（P＜0.001），即冠狀動(dòng)脈狹窄越嚴(yán)重、心肌梗死面積越大的患者，C1q 水平越低，與既往研究［16］結(jié)論相似。其機(jī)制可能在于C1q 是補(bǔ)體經(jīng)典途徑識(shí)別和激活的關(guān)鍵分子，發(fā)生AMI 后，心肌缺血壞死組織炎癥反應(yīng)劇烈，結(jié)合冠脈內(nèi)急性血栓形成，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活，循環(huán)血中C1q 被大量消耗。AMI 患者受累的心肌越廣泛，越易發(fā)生心室重構(gòu)和心衰，遠(yuǎn)期預(yù)后越差。BNP 雖然是心梗后心衰的重要生物標(biāo)志物，但能否用于遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測尚未明確。本研究多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，低分位C1q 水平患者出院后心梗后心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為高分位患者的4 倍。

冠脈血流再通時(shí)機(jī)的貽誤、大量血栓形成，支架術(shù)后的慢血流狀態(tài)等導(dǎo)致大面積心肌發(fā)生缺血性壞死，導(dǎo)致心室重構(gòu)，進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)期心衰。而這些過程中涉及炎癥反應(yīng)，其中補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活可能發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致血C1q 大量消耗。為了進(jìn)一步探討心梗發(fā)病后早期C1q 水平對(duì)患者出院后發(fā)生心衰的預(yù)測價(jià)值，本研究對(duì)患者進(jìn)行了中位為期1 年的隨訪，并繪制ROC 曲線，結(jié)果提示血清C1q 水 平 的 AUC 為 0.703，以 138.2 mg/L 為 臨 界值，預(yù)測靈敏度為41.67%、特異度為92.86%。

綜上所述，本研究中，不同C1q 水平組患者出院后心衰的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生心衰患者的C1q 水平低于未發(fā)生心衰的患者，低分位C1q水平為心梗后心衰發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)心梗后心衰有一定預(yù)測價(jià)值，但未發(fā)現(xiàn)中分位C1q 水平與心衰的關(guān)系，可能與入選病例較少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。本研究提示，對(duì)于C1q 水平降低的心梗患者，應(yīng)警惕心肌重構(gòu)，必要時(shí)服用藥物，積極預(yù)防心衰的發(fā)生。此外，C1q 在炎癥反應(yīng)中如何被消耗以及如何進(jìn)行干預(yù)，以減輕心梗后心肌炎癥反應(yīng)及持續(xù)炎癥反應(yīng)引起的心室重構(gòu)，尚待深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。