不同劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果對比

謝石坤，黃珊華，李琴，肖貝如，陳月娥

陽江市人民醫(yī)院新生兒科，廣東陽江 529500

據(jù)報(bào)道，早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率約為30%，其中 胎齡和體質(zhì)量與早產(chǎn)兒呼吸暫停呈負(fù)相關(guān)[1]。早產(chǎn)兒呼吸暫停有增加患兒腦積水、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育滯緩的風(fēng)險[2]，因此若不及時采取有效方式治療呼吸暫停很可能留下嚴(yán)重后遺癥。目前臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物為枸櫞酸咖啡因，但國際上對其使用劑量并未標(biāo)準(zhǔn)化。鑒于此，本研究選取2019年9月—2021年1月陽江市人民醫(yī)院收治的80例呼吸暫停早產(chǎn)兒為研究對象，探討低劑量和高劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒80例。采用隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和研究組，每組40例。對照組中男23例，女17例；胎齡28～33周，平均（30.15±2.46）周；出生體質(zhì)量950～1 400 g，平均（1 237.45±336.23）g。研究組中男22例，女18例；胎齡28～32周，平均（30.25±2.24）周；出 生 體 質(zhì) 量950～1 400 g，平均（1 235.95±333.73）g。兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量等情況相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用新生兒學(xué)》早產(chǎn)兒呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②胎齡＜34周；③發(fā)作次數(shù)≥3次/d，或6 h內(nèi)連續(xù)發(fā)作2次，且伴有肌張力降低或面色嘴唇青紫；④呼吸暫停持續(xù)20 s及以上，或呼吸停止時間＜20 s，同時伴有心率＜100次/分或出現(xiàn)發(fā)紺、嚴(yán)重低氧血癥；⑤患兒家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①需進(jìn)行外科手術(shù)治療者；②存在先天性心臟病或先天性畸形等先天性不足者；③呼吸暫停是由肺心病、體溫異常、阻塞性呼吸暫停導(dǎo)致者。

1.3 方法

嚴(yán)密監(jiān)測兩組患兒生命體征并給予對癥治療，首次出現(xiàn)呼吸暫停時，給予物理刺激。對照組患兒給予小劑量（首次負(fù)荷劑量為20 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈滴注完，24 h后的維持劑量為5 mg/kg，1次/d）枸櫞酸咖啡因（進(jìn)口藥品注冊證號H20130109）治療。研究組患兒給予高劑量（首次負(fù)荷量為40 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈滴注完，24 h后維持劑量為10 mg/kg，1次/d）枸櫞酸咖啡因治療。當(dāng)連續(xù)5～7 d未發(fā)生呼吸暫停時，方可停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

評估或記錄兩組患兒的臨床療效、機(jī)械通氣時間、給氧治療時間、24 h呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、呼吸暫停持續(xù)時間及藥物不良反應(yīng)情況。

臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]：顯效：治療24 h內(nèi)，呼吸節(jié)律基本恢復(fù)正常，呼吸暫停發(fā)作情況得到控制，心率及血氧飽和度恢復(fù)正常；有效：治療48 h內(nèi)，呼吸暫停發(fā)作次數(shù)明顯減少，心率及呼吸明顯改善；無效：治療48 h后，患兒仍發(fā)生呼吸暫停，心率及呼吸異常情況無好轉(zhuǎn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。呼吸暫停[5]：呼吸暫停時間＞20 s，或＜20 s，但伴隨肌張力下降、面色青紫，血氧飽和度＜90%或心率＜100次/min。

不良反應(yīng)：喂養(yǎng)困難、心動過速（心率＞180次/min）、煩躁不安、高血糖（血糖＞7.0 mmol/L）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

研究組臨床有效率為97.5%高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of the clinical efficacy between the two groups of children[n(%)]

2.2 兩組患兒臨床相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患兒機(jī)械通氣時間、給氧治療時間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患兒24 h呼吸暫停發(fā)作次數(shù)和呼吸暫停持續(xù)時間均明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of clinical related indicators between the two groups of children(±s)

表2 兩組患兒臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of clinical related indicators between the two groups of children(±s)

組別對照組（n=40）研究組（n=40）t值P值機(jī)械通氣時間（d）8.58±1.05 8.32±0.82 1.234 0.221給氧治療時間（d）21.33±2.35 19.07±2.17 4.469 2.667 24 h呼吸暫停發(fā)作次數(shù)（次）4.12±1.42 3.18±0.53 3.922＜0.001呼吸暫停持續(xù)時間（s）36.41±7.33 31.55±5.15 3.431＜0.001

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of the vocalization of adverse reactions between the two groups of children[n(%)]

3 討論

早產(chǎn)兒呼吸暫停是指不足37周胎齡的早產(chǎn)兒呼吸暫停時間＞20 s，且心率＜100次/min，或出現(xiàn)血氧飽和度＜90%、嘴唇發(fā)紺、面色青紫、肌張力低下等情況[4]。研究表明，及時有效地治療早產(chǎn)兒呼吸暫停可降低神經(jīng)系統(tǒng)的損壞，并對改善遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義[2,6]。目前臨床主要采用最為溫和的甲基黃嘌呤類藥物-枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，其有不良反應(yīng)少、作用時間長、治療劑量與中毒劑量相差較大等優(yōu)點(diǎn)[7]。盡管咖啡因?qū)χ委熢绠a(chǎn)兒呼吸暫停具有積極的臨床意義，但迄今為止對其使用劑量尚未有全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，使用較高劑量（負(fù)荷劑量給予50 mg/kg）的枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，可在短期內(nèi)取得較好的臨床療效，但同時也增加了藥物的不良反應(yīng)[8-9]。因此，本文旨在探討不同劑量的枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效和安全性。

枸櫞酸咖啡因主要通過拮抗腺苷A1、A2受體，興奮大腦呼吸中樞、減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以達(dá)到刺激呼吸中樞、增加每分鐘通氣量、提高機(jī)體對血液中CO2的敏感度、改善呼吸肌功能、緩解膈肌疲勞度、加快體內(nèi)代謝的作用，從而減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)和降低呼吸暫停發(fā)作程度[10-13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組的臨床有效率（97.50%）明顯高于對照組（80.00%）（P＜0.05）。結(jié)果 說明，高劑量（首次負(fù)荷量為40 mg/kg，24 h后維持劑量為10 mg/kg）枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效更佳。這與劉志華等[14]的研究結(jié)果相似，其研究中高劑量（首劑量為20 mg/kg，維持劑量為15 mg/kg）枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床有效率為87.50%，高于低劑量（首劑量為20 mg/kg，維持劑量為5 mg/kg）的臨床有效率67.19%（P＜0.05）。

此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患兒機(jī)械通氣時間和給氧治療時間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但研究組患兒24 h呼吸暫停發(fā)作次數(shù)和呼吸暫停持續(xù)時間均明顯少于對照組（P＜0.05）。以上結(jié)果表明，相較于低劑量枸櫞酸咖啡因，高劑量枸櫞酸咖啡因可更有效地減少24 h呼吸暫停發(fā)作次數(shù)和呼吸暫停持續(xù)時間。這可能與枸櫞酸咖啡因可通過拮抗腺苷A1、A2受體增加每分鐘通氣量、提高機(jī)體對CO2的敏感度、改善呼吸肌功能、緩解膈肌疲勞度等，而相對高藥物濃度可增強(qiáng)上述藥理作用有關(guān)。

為了評估用藥劑量的安全性，本研究比較了兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 顯示，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明高劑量枸櫞酸咖啡因用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停并不會增加藥物不良反應(yīng)。這與馬娟等[15]的研究結(jié)果一致，其研究中低劑量枸櫞酸咖啡因與高劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的不良反應(yīng)發(fā)生率（4% vs 8%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停早產(chǎn)兒的臨床療效優(yōu)于小劑量，且可有效降低患兒呼吸暫停發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，安全性較高。