微創(chuàng)時(shí)代胰腺腫瘤的診治策略

周育成，夏濤，牟一平

（浙江省人民醫(yī)院 普外科（胃腸胰外科）/浙江省胃腸病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014）

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，是當(dāng)今“癌中之王”，令人望而生畏，且其發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)將于2030 年升至惡性腫瘤第2 位[1]，已引起學(xué)術(shù)界和各國(guó)政府的高度重視。近年來(lái)，隨著對(duì)胰腺腫瘤生物學(xué)特性研究的深入，胰腺外科醫(yī)師逐漸認(rèn)識(shí)到其類(lèi)型多，治療原則差異很大。如良性和交界性腫瘤，可按精準(zhǔn)外科理念，行功能保留術(shù)式，以保證患者生活質(zhì)量。當(dāng)然，手術(shù)切除仍然是最主要的治療手段，R0切除是惡性腫瘤患者術(shù)后長(zhǎng)期生存的前提條件。隨著腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的發(fā)展，外科學(xué)已經(jīng)進(jìn)入微創(chuàng)時(shí)代。因而，微創(chuàng)外科時(shí)代胰腺腫瘤的診治策略值得思考。

我們?cè)谌珖?guó)率先開(kāi)展一系列腹腔鏡胰腺手術(shù)，給患者帶來(lái)出血少、恢復(fù)快等微創(chuàng)獲益。近年提出“以微創(chuàng)為核心”的胰腺腫瘤多學(xué)科（multiple disciplinary team，MDT）診治模式，使胰腺腫瘤的治療更合理。現(xiàn)就我們的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合文獻(xiàn)和典型病例，介紹如下。

1 胰腺腫瘤的診斷進(jìn)展

增強(qiáng)CT可以顯示胰腺腫瘤大小、位置及其與主要血管的關(guān)系，曾經(jīng)是診斷和可切除性評(píng)估的主要手段。近年來(lái)，胰腺腫瘤的診斷手段日益增多，發(fā)展迅速。如對(duì)CT掃描進(jìn)行三維重建（CTA/CTV）能更清晰顯示腫瘤與周?chē)芗班徑鞴俚呐応P(guān)系，更容易發(fā)現(xiàn)并全程顯示異位動(dòng)脈，有助于避免其被損傷[2]。

MRI多序列多參數(shù)成像，對(duì)胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）囊壁結(jié)節(jié)是否癌變地診斷價(jià)值較增強(qiáng)CT高[3]。磁共振胰膽管造影（MRCP）有助于明確胰膽管的擴(kuò)張及受累情況，對(duì)于良性腫瘤功能保留術(shù)式，尤其需要保留膽胰管以及胰頭十二指腸血管弓，MRCP有助于評(píng)估病灶與膽胰管毗鄰關(guān)系，增強(qiáng)CT有助于評(píng)估病灶與胰頭血管弓的相對(duì)關(guān)系。

PET/CT和MRI可顯示腫瘤的代謝活性，判斷腫瘤的良惡性[4]，PET/CT不僅可定性診斷，更能發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及多重癌等，避免漏診。英國(guó)一項(xiàng)對(duì)18家醫(yī)學(xué)中心589例胰腺癌患者的分析顯示，PET/CT對(duì)胰腺癌病例的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)93%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)80%；13%（58/446）的病例發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而中止不必要的手術(shù)，可節(jié)省醫(yī)療支出[5]。68Ga-PET/CT對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有更高的敏感性和特異性[4]。

內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）及細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，EUS-FNA）有助于判斷腫瘤T分期及胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，并可穿刺獲取組織，為術(shù)前新輔助化療患者取得病理學(xué)診斷[6]。還可通過(guò)測(cè)定彈力比，評(píng)估胰腺癌間質(zhì)的情況，從而預(yù)測(cè)化療藥物敏感性，指導(dǎo)胰腺癌新輔助化療敏感性的藥物選擇[7]。

此外，胰腺癌手術(shù)經(jīng)常因術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟或腹膜表面微小轉(zhuǎn)移而終止，成為“開(kāi)關(guān)手術(shù)”。對(duì)此，采用腹腔鏡探查明確是否有腹腔種植轉(zhuǎn)移，確定分期，可彌補(bǔ)目前影像學(xué)對(duì)腹膜微小病灶敏感性低的不足，避免不必要的開(kāi)腹。對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移患者，腹腔鏡探查對(duì)腹腔的干擾輕、術(shù)后恢復(fù)快，可更早地開(kāi)始接受化療，若能成功“轉(zhuǎn)化”，因腹腔內(nèi)粘連輕，再次手術(shù)難度顯著降低。多數(shù)學(xué)者主張對(duì)合并有高危因素的胰腺癌患者，如腫瘤最大徑＞3 cm，糖抗原（CA）199＞100 U/L等[8]，剖腹手術(shù)前進(jìn)行腹腔鏡探查。

診斷及精準(zhǔn)評(píng)估是合理治療的前提。臨床上，一些患者術(shù)后近期即復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，很可能術(shù)前已存在亞臨床轉(zhuǎn)移灶。文獻(xiàn)報(bào)道，近五分之一的T1和T2期胰腺癌已有亞臨床轉(zhuǎn)移[2]。胰腺腫瘤的診斷應(yīng)從定位到定性，確定是否需要手術(shù)，擇期還是限期，是否可行功能保留術(shù)式。診斷手段應(yīng)該先無(wú)創(chuàng)，再有創(chuàng)，力求分期更準(zhǔn)確，以便決定先手術(shù)，還是先新輔助治療。還要局部與全身兼顧，若發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多原發(fā)癌，可避免漏診漏治；若發(fā)現(xiàn)跳躍性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，更可避免不合適甚至不必要手術(shù)，使治療更及時(shí)、全面、合理。

2 胰腺腫瘤的治療進(jìn)展

2.1 胰腺外科微創(chuàng)化

腹腔鏡手術(shù)切口小、視野清，患者出血少、術(shù)后恢復(fù)快，相對(duì)于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，顯得“微創(chuàng)”。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)使腹腔鏡下的縫合和止血都更為容易，可使手術(shù)更快更好。目前，幾乎所有的手術(shù)都可以在腹腔鏡或機(jī)器人下完成，微創(chuàng)成為21世紀(jì)外科學(xué)的主旋律。

本團(tuán)隊(duì)自2001年在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展系列腹腔鏡胰腺手術(shù)[9]，相繼建立了一系列手術(shù)方法和路徑，使之成為常規(guī)術(shù)式[10]。目前，無(wú)論是遠(yuǎn)端胰腺切除（DP）還是胰十二指腸切除術(shù)（PD），都可以在腹腔鏡下完成，其手術(shù)安全性和患者的微創(chuàng)獲益得到證實(shí)。本團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的LPD與OPD匹配分析表明，兩組中位生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（20.0個(gè)月vs18.7個(gè)月），而LPD組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，特別是胃排空障礙率[1.3%（66/230）vs28.7%（1/79）]、生化瘺率[16.5%（74/230）vs32.2%（13/79）]較OPD組低[11]。

一項(xiàng)聯(lián)合11個(gè)國(guó)家34個(gè)醫(yī)療中心DIPLOMA研究[12]表明，微創(chuàng)遠(yuǎn)端胰腺切除（minimally invasive distal pancreatectomy，MIDP）與開(kāi)腹遠(yuǎn)端胰腺切除（open distal pancreatectomy，ODP）中位生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（31個(gè)月vs28個(gè)月），MIDP組術(shù)中失血量更少，平均術(shù)后住院時(shí)間更短，R0切除率更高。有臨床研究及Meta分析表明，腹腔鏡根治性順行性模塊化胰脾切除術(shù)（RAMPS）與開(kāi)放RAMPS并發(fā)癥及生存期無(wú)顯著性差異，腹腔鏡RAMPS出血更少[13-14]。

綜上所述，微創(chuàng)胰腺手術(shù)的腫瘤治療效果也得到認(rèn)可。《國(guó)際胰腺微創(chuàng)手術(shù)指南》已經(jīng)認(rèn)可LPD可以達(dá)到開(kāi)放PD相似甚至更好的腫瘤治療效果，特別是在R0切除率和淋巴結(jié)清掃數(shù)目方面[15]。

2.2 良性腫瘤治療精準(zhǔn)化

隨著外科技術(shù)的提高，按照現(xiàn)代精準(zhǔn)外科理念，胰腺良性腫瘤可實(shí)施更小范圍的切除，既完整切除腫瘤，又盡量保留器官功能。文獻(xiàn)報(bào)道胰十二指腸切除術(shù)病例有20.99%～30.94%為良性病變[16]，如實(shí)性假乳頭狀腫瘤、囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤。胰體尾部的良性或交界性腫瘤可行保留脾臟胰體尾切除術(shù)，甚至胰中段切除、胰腸或胰胃吻合；對(duì)胰頭部的良性及交界性腫瘤，則可行保留十二指腸胰頭切除、胰腸吻合等功能保留術(shù)式。

Beger等[17]長(zhǎng)達(dá)30.4個(gè)月的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果表明，保留十二指腸胰頭切除術(shù)（DPPHR）較傳統(tǒng)PD，新發(fā)糖尿病（5.0%vs15.7%）、非酒精性脂肪肝（3.0%vs23.8%）、胰源性消化不良（6.7%vs44.3%）的發(fā)生率均明顯降低。我們的經(jīng)驗(yàn)表明，腹腔鏡或機(jī)器人微創(chuàng)DPPHR安全可行，保留了十二指腸及膽道，減少胰腺內(nèi)外分泌功能障礙及膽腸吻合口狹窄等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，還具有手術(shù)出血少、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短等微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)[18]。

2.3 惡性腫瘤從手術(shù)優(yōu)先轉(zhuǎn)向新輔助化療優(yōu)先

對(duì)于胰腺惡性腫瘤，F(xiàn)ortner[19]曾倡導(dǎo)擴(kuò)大胰十二指腸術(shù)。大量臨床研究及Meta分析表明，擴(kuò)大胰十二指腸術(shù)并未提高胰腺癌患者的長(zhǎng)期生存率，且可能增加并發(fā)癥發(fā)生率[20-22]。目前胰腺癌被認(rèn)為是“全身性疾病”。其治療原則由手術(shù)優(yōu)先變?yōu)樾g(shù)前新輔助治療等降期或轉(zhuǎn)化后手術(shù)。術(shù)前新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌患者的R0切除率，改善無(wú)瘤生存及總生存期[23]。美國(guó)約翰霍普金斯醫(yī)院報(bào)道了866例胰腺癌患者，其中151例為交界可切除，經(jīng)多學(xué)科討論142例行新輔助治療，96例（63.6%）獲得手術(shù)切除，患者OS達(dá)到28.8個(gè)月，而未切除患者OS僅有14.5 個(gè)月[24]。一項(xiàng)多中心回顧研究納入198 例交界可切除/局部進(jìn)展期胰腺癌患者，其中新輔助放化療組（122例）較新輔助化療組（76例）獲得更高的R0切除率（92%vs70%）、更高淋巴結(jié)陰性率（59%vs42%），但總生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（22.1 個(gè)月vs24.5個(gè)月）[25]。

3 微創(chuàng)時(shí)代胰腺腫瘤診治策略

胰腺腫瘤類(lèi)型多，手術(shù)切除仍然是最主要的治療手段，外科手術(shù)已經(jīng)從傳統(tǒng)開(kāi)腹進(jìn)入腹腔鏡或機(jī)器人微創(chuàng)時(shí)代。本團(tuán)隊(duì)倡導(dǎo)一種“以微創(chuàng)為核心”的MDT新模式[26]，其特點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)以同時(shí)掌握傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)和腹腔鏡或機(jī)器人微創(chuàng)胰腺手術(shù)技能的外科醫(yī)師為主導(dǎo)，多學(xué)科合作精準(zhǔn)評(píng)估，綜合治療，特別關(guān)注能否用微創(chuàng)的手段去診斷、分期和治療。現(xiàn)結(jié)合3例典型病例診治情況，介紹我們的診治策略。

病例1，患者男性，55 歲，因梗阻性黃疸入院。術(shù)前檢查及MDT評(píng)估，局部進(jìn)展期胰頭腫瘤伴膽道梗阻，胰頭腫瘤侵犯下腔靜脈及右腎靜脈（圖1A、B）。予以EUS-FNA，明確病理診斷為pNET，G3。EP方案治療5周期后再次MDT評(píng)估，與患者及家屬充分溝通交流，于2017 年3 月實(shí)施“腹腔鏡胰十二指腸切除+右腎切除+下腔靜脈切開(kāi)取栓+下腔靜脈整形縫合術(shù)”（圖1C）。術(shù)后再定期隨訪，至今已生存超過(guò)5年，生活質(zhì)量良好。

圖1 病例1，胰頭腫瘤侵犯下腔靜脈和右腎靜脈病例的術(shù)前影像及手術(shù)標(biāo)本圖片

本例手術(shù)證實(shí)胰頭腫瘤已經(jīng)侵犯膽管致梗阻性黃疸，并有瘤栓侵入右腎靜脈與下腔靜脈匯合處。若不治療，預(yù)期生存期不足半年。若準(zhǔn)備不足急于手術(shù)，手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)可想而知。經(jīng)MDT精準(zhǔn)評(píng)估，新輔助化療篩選，終于腹腔鏡下順利完成如此復(fù)雜的微創(chuàng)手術(shù)，并獲得R0切除，取得長(zhǎng)期生存的效果，體現(xiàn)我們基于“以微創(chuàng)為核心”MDT模式的診治策略非常正確。

我們的診治策略首先強(qiáng)調(diào)MDT精準(zhǔn)評(píng)估。如病例2，患者女性，67歲，因“梗阻性黃疸”于外院行CT和EUS診斷為“壺腹部腺癌”，可切除。按我們的診治策略，需作PET/CT檢查，即發(fā)現(xiàn)壺腹部癌、結(jié)腸癌、左乳腺癌同時(shí)性三重癌（圖2）。經(jīng)MDT討論，先行腹腔鏡胰十二指腸切除+右半結(jié)腸癌根治術(shù)，再二期行左乳癌改良根治術(shù)，恢復(fù)順利。乳癌術(shù)后2周即接受全身化療+免疫治療。目前生存已超過(guò)3年，生活質(zhì)量佳。本例如果漏診，特別是漏診結(jié)腸癌而行胰十二指腸切除術(shù)，則結(jié)腸癌的手術(shù)難度大大增加，并直接影響患者的預(yù)后。

圖2 病例2，PET/CT見(jiàn)同時(shí)性壺腹部癌（A）、升結(jié)腸癌（B）、左乳腺癌（C）三重癌

我們強(qiáng)調(diào)“以微創(chuàng)為核心”是以精準(zhǔn)評(píng)估為前提，同時(shí)重視化療、放療等綜合治療。如病例3，患者男性，50 歲，因上腹部及背部酸痛入院。術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)局部進(jìn)展期胰腺癌伴L(zhǎng)2椎體轉(zhuǎn)移（圖3）；超聲引導(dǎo)下穿刺，未能確定診斷；腹腔鏡探查活檢，取得病理診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌，經(jīng)多次MDT全面評(píng)估積極綜合治療（16 周期的化療聯(lián)合抗骨轉(zhuǎn)移治療），積極行機(jī)器人胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)。術(shù)后已生存3年，生活質(zhì)量良好。本例的骨轉(zhuǎn)移若在術(shù)后診斷，則醫(yī)師和家屬都會(huì)認(rèn)為是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，將直接影響治療的信心和決心。

圖3 病例3，PET/CT提示胰體部惡性腫瘤伴L(zhǎng)2椎體轉(zhuǎn)移

4 小結(jié)

綜上所述，胰腺腫瘤類(lèi)型眾多，并非所有的腫瘤都是胰腺癌。腫瘤類(lèi)型及生物學(xué)特性決定其治療及預(yù)后。目前，手術(shù)切除仍然是胰腺腫瘤最主要的治療手段。在幾乎所有手術(shù)都可在腹腔鏡或機(jī)器人下完成的微創(chuàng)時(shí)代，建立以“微創(chuàng)為核心”的多學(xué)科（MDT）團(tuán)隊(duì)，運(yùn)用多種診斷手段盡可能明確診斷，精準(zhǔn)評(píng)估；能手術(shù)者，優(yōu)先考慮微創(chuàng)手術(shù)；不適合手術(shù)的，積極綜合治療，爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化后手術(shù)。為此，微創(chuàng)時(shí)代胰腺腫瘤診治策略為，診斷要先定位再定性，先無(wú)創(chuàng)（影像學(xué)檢查）再微創(chuàng)（腹腔鏡探查）；局部兼顧全身，精準(zhǔn)評(píng)估。評(píng)估為可切除性者，良性和交界性腫瘤盡量采用功能保留術(shù)式，惡性腫瘤則以治愈性切除（R0）為目標(biāo)。對(duì)晚期及局部進(jìn)展期惡性腫瘤，積極行新輔助化療、放療等綜合治療，爭(zhēng)取降期或轉(zhuǎn)化后手術(shù)。手術(shù)治療時(shí)，首先選擇腹腔鏡或機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)，使患者出血少、恢復(fù)快，以便更早地進(jìn)行術(shù)后輔助化療等綜合治療。