富馬酸伏諾拉生片聯合蘭索拉唑治療胃食管反流性咽喉病的臨床效果

鄭 益 王文彬 單春燕

1.江蘇省蘇州市第九人民醫院耳鼻咽喉科，江蘇蘇州 215200；2.江蘇省蘇州市立醫院耳鼻咽喉科，江蘇蘇州 215000；3.江蘇省蘇州市吳江區中醫醫院耳鼻咽喉科，江蘇蘇州 215200

胃食管反流性咽喉病可導致咽喉處黏膜受損，增加消化道疾病的發病風險[1-2]。目前臨床中對胃食管反流性咽喉病的治療以藥物干預為主，通過降低反流物酸度或抑制胃酸分泌而達到治療效果[3-4]。蘭索拉唑對胃壁細胞H+-ATP 酶系統具有特異性抑制作用，對緩解反流性疾病具有一定的臨床療效[5]。但有學者發現[6]，部分反流性疾病患者對蘭索拉唑存在缺乏或不完全應答，臨床療效仍具有提升空間。富馬酸伏諾拉生片在反流性食管炎治療中具有一定的臨床效果[7]。但目前富馬酸伏諾拉生片與蘭索拉唑在胃食管反流性咽喉病聯合用藥的臨床療效及安全性尚待證實。基于目前研究現狀，現本研究通過選取江蘇省蘇州市第九人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的胃食管反流性咽喉病患者進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2020 年1 月至2021 年11 月收治的82 例胃食管反流性咽喉病患者作為研究對象，其中女47 例，男35 例；年齡28～57 歲，平均（45.11±4.62）歲，以電腦隨機數字表法將其分為研究組和對照組，各41 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究由我院醫學倫理委員會審批[批號：x2020-014-（003）]。納入標準：①符合《胃食管反流病中醫診療專家共識意見（2017）》[8]中胃食管反流性咽喉病的臨床診斷；②食管內鏡檢查顯示食管黏膜存在不同程度炎癥反應；③年齡≥18 歲；④患者家屬均對本研究及使用藥物知情并簽署知情同意書。排除標準：①胸部、頸部或咽喉、食管、胃部等消化道手術史；②消化道畸形；③肝腎功能損傷或對本研究藥物過敏；④心腦血管疾病；⑤肺結核或慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統傳染性疾病；⑥臨床病理學檢查存在食管癌等消化道惡性病變。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組入院后均予以營養健康飲食指導，戒酒戒煙，保證充分睡眠時間，并予以硫糖鋁1.0 g/次，3 次/d 輔助給藥。對照組在此常規治療的基礎上予以蘭索拉唑治療：入院后口服蘭索拉唑片（揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，批號：20070106，規格：15 mg×10 粒）30 mg/次，1 次/d，給藥28 d。研究組在常規治療基礎上予以蘭索拉唑聯合富馬酸伏諾拉生片治療：蘭索拉唑給藥方案同對照組，同時予以富馬酸伏諾拉生片（天津武田藥品有限公司，批號：12023811，規格：20 mg×7 片）20 mg/次，1 次/d，口服給藥，給藥28 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 咽喉反流癥狀評估 分別于兩組治療前后采用反流病問卷（reflux disease questionnaire，RDQ）及胃腸道影響量表（gastrointestinal impact scale，GIS）[9]對咽喉反流癥狀進行評估，其中RDQ 包括癥狀程度和發作頻率，發作頻率記分如下，無（0 分），＜1 d/周（1 分），1 d/周（2 分），2～3 d/周（3 分），4～5 d/周（4 分），6～7 d/周（5 分）；發作程度記分如下，不明顯由醫師提醒獲知（1 分），明顯需間斷性服藥（3 分），嚴重需長期服藥（5 分），介于1～3 分或3～5 分分別記為2 分和4 分，得分越高提示癥狀越嚴重。GIS 共計10 個條目，總分值40 分，得分越高提示癥狀越嚴重。

1.3.2 臨床療效評估 治療后患者咽部不適、胸痛、反流、燒心等癥狀消失且持續時間≥72 h 為基本痊愈；24～＜72 h 或癥狀均明顯減輕為好轉；治療后患者上述癥狀未明顯改善或加重為無效。

1.3.2 胃腸激素水平檢測 分別于兩組治療前后采用放射免疫法檢測血清中血管活性腸肽及促胃液素水平。

1.3.3 血清炎癥因子水平檢測 采用酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平。

1.3.4 不良反應 記錄兩組用藥期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 對所得數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。等級資料比較采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后RDQ、GIS 評分比較

治療前，兩組RDQ、GIS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組RDQ、GIS 評分均低于治療前，且研究組均低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后RDQ、GIS 評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后RDQ、GIS 評分比較（分，±s）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。RDQ：反流病問卷；GIS：胃腸道影響量表

2.2 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效優于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后血管活性腸肽及促胃液素水平比較

治療前，兩組血管活性腸肽及促胃液素水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血管活性腸肽水平低于治療前，促胃液素水平高于治療前（P ＜0.05），且研究組血管活性腸肽水平低于對照組，促胃液素水平高于對照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血管活性腸肽及促胃液素水平比較（pg/ml，±s）

表4 兩組治療前后血管活性腸肽及促胃液素水平比較（pg/ml，±s）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05

2.4 兩組治療前后血清TNF-α 及IL-1β 水平比較

治療前，兩組血清TNF-α 及IL-1β 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血清TNF-α及IL-1β 水平低于治療前，且研究組低于對照組（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清TNF-α 及IL-1β 水平比較（pg/ml，±s）

表5 兩組治療前后血清TNF-α 及IL-1β 水平比較（pg/ml，±s）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1β：白細胞介素-1β

2.5 兩組給藥期間不良反應發生情況比較

研究組給藥期間出現胃腸道反應1 例，過敏性皮炎1 例，藥物不良反應發生率為4.88%（2/41）；對照組給藥期間胃腸道反應3 例，嗜睡1 例，藥物不良反應發生率為9.76%（4/41），兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義[P=0.675（Fisher 確切概率法）]。

3 討論

有研究指出，緩解或治愈反流性疾病的基礎應以抑制患者胃酸過量分泌、中和或降低胃酸分泌物酸性為主[10-14]。蘭索拉唑可特異性抑制胃壁細胞K+/H+-ATP酶系統以迅速阻滯胃酸分泌，在胃食管反流性咽喉病的治療中具有一定的臨床效果[15-16]。但隨著研究的深入，有學者發現蘭索拉唑的生物利用度個體差異較大且療效呈劑量依賴性，在保證患者給藥安全性的前提下部分患者表現出不完全應答現象，預后不佳[17]。因此如何在穩定藥物安全性的前提下，進一步提升對胃食管反流性咽喉病患者的抑酸作用，成為近年臨床學者探索的重點。富馬酸伏諾拉生片是近年經國家批準的一類新型質子泵抑制劑，以K+競爭性方式可逆性抑制K+/H+-ATP 酶活性，具有優越的臨床應用前景。本研究結果顯示，研究組治療后RDQ、GIS 評分均低于對照組，臨床療效優于對照組，且兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），提示應用富馬酸伏諾拉生片有助于降低患者RDQ、GIS 評分，提升患者的臨床療效且安全性良好。

相關研究表明，富馬酸伏諾拉生片可長時間滯留于胃壁細胞部位而抑制胃酸的生成及分泌，繼而有效抑制胃酸反流對咽喉部黏膜損傷的形成[18-19]。黃博等[20]通過對60 例難治性反流性食管炎患者進行研究后得出，應用伏諾拉生有助于提升患者的臨床療效，且未增加藥物毒性，與本研究結論基本一致。此外，富馬酸伏諾拉生片給藥168 h 后，98.5%的放射性藥物可經尿液或糞便排除，而蘭索拉唑的藥物代謝半衰期僅為1.3～1.7 h，且在體內無積蓄性[21-23]。因此本研究認為，聯合給藥后并未增加藥物毒性可能與伏諾拉生藥代動力學良好有關。本研究中，研究組治療后血管活性腸肽水平低于對照組，促胃液素水平高于對照組，提示應用富馬酸伏諾拉生片有助于降低患者血管活性腸肽表達，并提高促胃液素水平。血管活性腸肽可通過促進靶細胞合成一氧化氮促使平滑肌舒張，激活食道括約肌的松弛反射，促胃液素可促進幽門括約肌收縮，間接抑制胃液反流至咽喉部，二者均可在一定程度反映胃腸激素分泌水平[24-27]。TNF-α 和IL-1β 均是機體重要的炎癥因子，可反映免疫細胞的抗感染及吞噬作用[28-30]。本研究結果中，研究組治療后血清TNF-α 及IL-1β 水平均低于對照組，提示應用富馬酸伏諾拉生片更有助于降低患者機體炎癥反應，對反映咽部黏膜損傷具有重要的臨床參考價值。

本研究同樣存在不足之處，研究樣本量受限可能導致結論出現微小偏差，后續臨床實踐中仍需進行大樣本隨機對照研究證實本研究結論，共同推動胃食管反流性咽喉病的研究，完善治療方案，改善患者預后。

綜上，予以胃食管反流性咽喉病患者富馬酸伏諾拉生片聯合蘭索拉唑治療，可有效提升患者的臨床效果且安全性良好，具有優越的臨床應用前景。