以黃疸為首發表現不伴AIP 的IgG4 相關硬化性膽管炎1 例

楊顯文 麻芝英

1.廣西壯族自治區柳州市人民醫院消化內科，廣西柳州 545006；2.廣西壯族自治區柳州市人民醫院肝病科，廣西柳州 545006

IgG4 相關硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）是一種發病機制尚未明確的免疫相關硬化性膽管炎，以梗阻性黃疸伴腹痛、血清IgG4 水平顯著升高、節段性或彌漫性肝內和/或肝外膽管明顯狹窄、膽管壁被大量IgG4 陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤及廣泛纖維化為主要臨床特點，常并發自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）[1]。IgG4-SC 好發于老年男性，黃疸是其最常見的臨床癥狀[2]。無論IgG4-SC 伴或不伴AIP，其臨床特征相似[3]。由于IgG4-SC 發病率較低，臨床醫生對該疾病的認識尚不足，常被誤診為膽管癌（cholangiocarcinoma，CC）和胰腺癌（pancreatic cancer，PC），而采取了不必要的手術治療[4]。已有研究驗證了類固醇試驗診斷IgG4-SC 的應用[5]，但目前還無診斷IgG4-SC 的隨機對照類固醇試驗的報道，只有少數病例報告。對于梗阻性黃疸、急性膽管炎和癥狀性膽外IgG4 相關疾病的IgG4-SC患者，應考慮立即進行類固醇治療，建議幾乎所有的IgG4-SC 患者都接受類固醇治療[6]。本文報道1 例以黃疸為首發表現的IgG4-SC 病例的診療經過，筆者結合臨床表現、血清IgG4 水平以及典型膽管成像考慮為IgG4-SC，予類固醇激素（醋酸潑尼松片）試驗治療后，原膽總管梗阻解除，隨訪2 年9 個月余未見復發。

1 病例資料

患者，男，80 歲，因“皮膚、鞏膜黃染7 d”于2018 年12 月28 日入住廣西壯族自治區柳州市人民醫院（以下簡稱“我院”）?；颊哂? d 前出現皮膚、鞏膜黃染，尿黃，伴上腹隱脹痛，無厭油膩、惡心、嘔吐，無發熱、乏力、胸痛，無陶土樣便，到當地醫院門診就診，查肝功能示總膽紅素（total bilirubin，TBil）223.1 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）209 μmol/L，間接膽紅素（ndirect bilirubin，IBil）14.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）209 U/L，天冬氨酸氨基轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）187 U/L。腹部B 超示：①胰腺腫大，胰頭實質性低回聲團塊；②肝內膽管和膽總管擴張。予護肝、退黃治療7 d，上述癥狀未見明顯好轉，到我院門診就診，擬“黃疸查因”收入院。個人史和家族史無特殊。查體：全身皮膚黏膜及鞏膜明顯黃染，余查體無特殊。入院檢查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎均陰性，肝功能：TBil 176.2 μmol/L，DBil 162.5 μmol/L，IBil 13.7 μmol/L，ALT 135 U/L，AST 178 U/L，γ-谷氨酰轉移酶449.0 U/L，堿性磷酸酶299.3 U/L，總膽汁酸148.7 μmol/L，DBil/TBil＞60%，考慮為膽汁淤積性黃疸。糖類抗原測定CA19-9：63.22 U/mL。2018 年12 月29 日腹部增強CT 示膽總管胰內段狹窄閉塞，繼發肝內膽管梗阻擴張，見圖1。2018 年12 月31 日膽道水成像示膽總管中-下段顯著狹窄，伴梗阻性肝內膽管擴張，見圖2。超聲內鏡示胰腺腫大：自身免疫性胰腺炎？完善自身抗體篩查均陰性。建議行內鏡逆行胰膽管造影術、膽管內超聲、膽管細胞學活檢以及超聲內鏡引導下細針穿刺吸取活檢術，患者及其家屬不同意。請肝膽外科醫師會診，考慮膽管癌或胰腺癌可能，建議手術治療，患者不同意手術治療。予護肝退黃治療11 d 后復查肝功能示轉氨酶和膽紅素均未見明顯好轉。檢查IgG 18.9 g/L，IgG4 14.30 g/L，結合患者臨床表現及影像學特征，考慮IgG4-SC 可能性大。與患者及其家屬溝通類固醇激素試驗治療相關風險后，其簽字要求類固醇激素試驗治療，于2019 年1 月10 日開始予口服醋酸潑尼松片40 mg/d 維持治療1 個月，2 月11 日復查肝功能示轉氨酶和膽紅素基本正常?；颊邿o腹痛、黃疸。2019 年2 月18 日膽道水成像示原膽總管梗阻解除，見圖3。綜上診斷為IgG4-SC。之后每1～2 周減量5～10 mg，并在12 周內逐步停用激素治療。3 個月后隨診，患者無腹脹痛、黃疸，肝功能正常。6 個月后隨診，患者無特殊不適。1 年后隨診，IgG4、肝功能均未見異常。1 年6 個月后隨診，肝功能、上腹部CT 平掃均未見異常，IgG4 4.14 g/L，但患者無黃疸及腹脹痛，密切觀察隨訪。2 年4 個月后隨診，患者無皮膚鞏膜黃染、尿黃，無腹痛，IgG4 3.98 g/L，肝功能、CA19-9、膽道水成像和腹部增強CT 均未見異常。2 年9 個月后隨診，患者食欲正常，無腹脹痛，無黃疸?，F仍在隨訪中。

圖2 患者激素治療前膽道水成像

圖3 患者激素治療1 個月后膽道水成像

2 討論

IgG4 相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一類臨床表現多樣，可累及膽道、胰腺和后腹膜等多個組織或器官的系統免疫性疾病，對糖皮質激素治療效果好[7]。當IgG4-RD 累及膽管時被稱為IgG4-SC，主要特征為進行性梗阻性黃疸，血清IgG4 水平顯著升高[8]，肝內和/或肝外膽管節段性或彌漫性狹窄，受累器官組織常出現大量IgG4 陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤及席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎[9]，常合并AIP[10]。

目前IgG4-SC 診斷標準主要有IgG4-RD 綜合診斷標準[11]、IgG4-SC 臨床診斷標準[12]和HISORt 標準[13]，IgG4-SC 臨床診斷標準在臨床中廣泛使用。IgG4-SC好發于60～70 歲男性，男/女比率為4∶1，梗阻性黃疸是其主要臨床特征[14-15]。約4.4%的IgG4-SC 與自身免疫性胰腺炎無關，被稱為“分離的IgG4-SC”[16]。該患者屬于“分離的IgG4-SC”。因此，對于沒有合并自身免疫性胰腺炎以黃疸為首發癥狀的患者，需要考慮此病。

血清IgG4 水平顯著升高是診斷IgG4-SC 既敏感又特異的非侵入性檢查可靠的生化學指標，以135 mg/dl或者140 mg/dl 為臨界值時，約有90%的IgG4-SC 患者血清IgG4 水平明顯高于135 mg/dl[17]。盡管血清IgG4對IgG4-SC 具有高度的特異性，但在一些PC（10%）、原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）（15%）和CC（7%）的患者中，血清IgG4 水平也會出現輕度升高，但一般不超過正常上限的2 倍[18]。當患者血清IgG4 水平超過正常上限的4 倍，血清IgG4 對IgG4-SC 具有100%的特異性[19]。該患者IgG4 14.30 g/L，遠大于正常上限的4 倍，需高度考慮IgG4-SC 可能。PSC 患者中炎癥性腸病的患病率高達60%～80%[20]，該患者無炎癥性腸病的臨床表現，且抗中性粒細胞胞漿抗體測定等自身免疫性抗體陰性，不考慮PSC。約63%的IgG4-SC 患者可出現CA19-9 升高，當CA19-9 輕度升高時，傾向于診斷IgG4-SC，當CA19-9 顯著升高時，考慮CC 或PC[21]。該患者CA19-9輕度升高，進一步支持IgG4-SC 診斷。

根據膽管受累部位影像學特點，IgG4-SC 分為Ⅰ型（64%）、Ⅱa 型（5%）、Ⅱb 型（8%）、Ⅲ型（10%）、Ⅳ型（10%），其中以Ⅰ型多見，以遠端膽管狹窄為主要特點[10]。該患者膽總管中下段出現顯著狹窄，雖與Ⅰ型IgG4-SC 相符，但需要排除CC、PSC 和PC。該患者影像學特點沒有明顯膽管內外占位病變，梗阻部位遠端膽管擴張無軟藤樣改變，考慮膽管癌依據不足。而PSC 患者膽道造影表現為串珠樣形態，條帶狀狹窄，憩室樣外翻，樹枝樣表現，與該患者影像結果不符。該患者腹部增強CT 未見胰腺占位性病變，胰管未見擴張，不考慮胰腺癌。在IgG4-SC 和CC 的鑒別中，使用超聲內鏡膽道炎癥評分（biliary inflammation score，BIS）方法區分IgG4-SC 和CC 的敏感性，特異性和準確性分別為86%、95%和90%[22]，提示BIS 是一種有價值的診斷方法。因此，典型的局限性或彌漫性膽管狹窄影像和膽管外組織器官受累對于診斷IgG4-SC 具有重要的意義。

類固醇激素作為IgG4-SC 的一線治療藥物，對90%患者有效，復發率為30%～50%[23]。日本指南提出了兩種治療方案[10]：①標準治療。潑尼松龍口服初始劑量為0.6 mg/（kg·d）（30～40 mg/d）2～4 周誘導緩解，此后每隔1～2 周減少5 mg，2～3 個月后減至5 mg/d，之后以2.5～5.0 mg/d 的劑量維持治療約36 個月。②短程治療。潑尼松龍口服初始劑量為40 mg/d 維持治療4 周，之后每1～2 周減量5～10 mg，并在12 周內逐步停用激素治療，可以使用免疫調節劑或免疫抑制劑來減少或避免糖皮質激素的維持治療。歐洲指南建議[24]，對有復發危險因素或已復發的患者，予以糖皮質激素加免疫抑制劑維持治療。該患者使用短程治療方案，治療1 個月后肝功能正常，膽總管下端狹窄閉塞解除，定期復查2 年9 個月未見復發。然而IgG4-SC 患者患癌癥的風險較高，可能與肝硬化、胰腺癌和膽管癌的發生有關[25]，因此，對IgG4-SC 患者需密切隨訪，警惕復發以及癌變。

在臨床工作中，對于短期內出現不明原因梗阻性黃疸的老年男性患者，盡管沒有并發AIP，也需要考慮IgG4-SC 可能。由于IgG4-SC 臨床表現和影像學特征與CC、PC 和PSC 很相似，易漏診誤診，完善IgG4、內鏡逆行胰膽管造影術、膽管細胞學活檢以及超聲內鏡引導下細針穿刺吸取活檢術等有助于明確診斷。IgG4-SC 的治療預后與CC、PC 和PSC 截然不同，早診斷、早治療對預后非常重要。對有梗阻性黃疸、IgG4顯著升高（大于正常值上限4 倍及以上）和典型IgG4-SC 膽管影像學特征的老年男性患者，不愿意或是拒絕行有創操作時，在充分評估患者病情及類固醇激素試驗治療的利弊后，使用類固醇激素試驗診治也是一種可行的方案。用藥期間需密切監測患者各項指標和療效，如治療1～2 周后患者臨床癥狀、實驗室檢查以及影像學檢查未見明顯好轉，需要重新評估患者的診斷，進一步完善檢查排除腫瘤的可能。