纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤伴肺轉移1例報告

何璋海 李寶璇 李海剛 王 林

隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP)是一種發生在真皮層及皮下組織、發病率較低的低度惡性潛能的腫瘤，具有局部侵襲性且容易復發的特點[1]，但極少發生轉移[2]。DFSP按組織學可分為10多個亞型，其中以纖維肉瘤型(fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans,FS-DFSP)最容易復發，侵襲性最強。現報告1例伴肺轉移的纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤。

1 病例報告

患者男性，60歲，因發現左肩鎖關節腫物2年余入住中山大學孫逸仙紀念醫院，2年來腫塊無明顯增大，無明顯不適，周圍皮膚紅紺。

2018年4月，首次入院時查體左肩關節觸及一腫塊，腫塊表面皮膚紅腫，活動度欠佳。MRI檢查：左肩鎖關節后上部皮下脂肪層內見一梭形腫塊，大小約64 mm×39 mm×42 mm，內見條索狀T1W1高T2W1壓脂低信號分割，考慮偏良性病變，神經源性或血管瘤腫瘤可能性大。行腫塊手術單純切除，術后病理檢查：左肩部原發腫物，巨檢：皮下見一結節狀腫物，大小約7 cm×4.7 cm×2.6 cm，切面灰紅灰白色，實性，部分質軟，部分質中，邊界欠清。鏡檢：浸潤皮下脂肪組織成蜂窩狀，梭形腫瘤細胞稀疏或密集生長，稀疏區呈車輔狀或魚骨狀、漩渦狀排列，密集區呈長條束狀排列或血管外皮瘤樣排列(圖1A)，瘤細胞密集區細胞核深染，核分裂像易見(約23個/10HPF)。免疫組化：P53(+)，S-100部分(+)(圖1B)、SOX10部分(+)，CD34彌漫(+)(圖1C)，EMA、Actin、Desmin、CD31、HMB45、MelanA均為(-)，Ki67約25%(+)。診斷符合惡性間葉源性腫瘤，需要鑒別惡性外周神經鞘瘤、梭形細胞黑色素瘤與隆突性皮膚纖維肉瘤，結合臨床及腫物生長方式，傾向于纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤(ICD-0編碼 8832/3)。術后未行放療和化療治療。

圖1 A：原發灶HE，瘤細胞呈“魚骨狀”排列；B：原發灶瘤細胞S-100部分(+)；C：原發灶CD34彌漫(+)

2018年9月，因腫瘤于原手術部位復發入院。查體：左肩見一隆起型腫物，活動度欠佳，腫塊周圍皮膚紅紺。MRI檢查：左肩背部皮膚增厚，皮下脂肪層內見一梭形腫塊，大小約22.4 mm×16.1 mm×25.4 mm，T1W1呈等低信號，T2W1呈稍高信號，提示局部腫瘤復發。行腫瘤擴大切除+皮瓣植入術，切除腫塊送病理檢查。巨檢：距皮膚最近切緣約2.5 cm處見一隆起型腫物，大小約2.5 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰白灰褐色，魚肉樣，邊界欠清，表面皮膚未見潰瘍。鏡檢：腫瘤細胞形態同原發腫物，梭形細胞呈席紋狀排列。免疫組化：CD34部分(+)，S-100個別(+)，Ki67熱點區域約35%(+)，SOX10、Actin、Desmin、HMB45、MelanA均(-)。診斷符合纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤復發。術后行左肩局部放療，放療劑量60 Gy，30次。

2020年8月，隨診體檢，外院肺部CT顯示：左肺上葉尖后段見大小約57 mm×52 mm的腫塊，見分葉征、毛刺征，內部密度不均勻。左肺見多個結節影，最大徑8 mm，右肺見多結節影，最大徑3 mm，左肺門和縱膈見多發淋巴結增大，提示肺轉移瘤伴左肺門、縱膈淋巴結轉移(圖2)。行穿刺活檢，活檢結果：巨檢見灰白色穿刺樣組織兩條，長1.8～2 cm，直徑均0.1 cm，鏡檢：梭形細胞腫瘤，于肺泡間隔中浸潤性生長，細胞中度異型，核分裂像多見，可見病理性核分裂像(圖3A)。免疫組化：S100(-)(圖3B)，H3K27me3部分弱(+)、CD34(+)(圖3C)，SOX10、EMA、STAT6均為(-)，P53約70%弱(+)，Ki67約15%(+)，TTF-1肺泡上皮(+)。診斷符合惡性間葉源性腫瘤，較符合惡性外周神經鞘瘤。

圖2 肺轉移灶治療前CT

圖3 A：肺轉移灶HE，瘤細胞呈“席紋狀”排列。B：肺轉移灶瘤細胞S-100(-)，EnVision法。C：肺轉移灶CD34彌漫(+)，EnVision法

后行放射粒子消融術治療，未行化療，術后CT效果如圖4。

圖4 肺轉移灶治療后CT

2020年9月行NGS檢測。結果如下：COL1A1 exon32-PDGFB exon2 融合(圖5)，CDKN2A、CDKN2B 基因缺失，RAD51C/ANKFN1重排，RAD51C/CA10重排。

圖5 二代基因測序(NGS)顯示COL1A1/PDGFB基因融合

2 討論

DFSP占成人軟組織肉瘤的5%，約占全部惡性腫瘤的0.1%[3]，而FS-DFSP占DFSP的5%～16%，病理組織學表現為部分區域腫瘤細胞異型性明顯，核分裂像增多，見較多病理性核分裂像(>4個/10 HPF)；部分瘤細胞排列甚至失去典型席紋狀結構，而呈魚骨狀或條束狀排列，類似纖維肉瘤。鑒別診斷上，需要與以下腫瘤鑒別：(1)惡性神經鞘瘤：多見于深部組織，與神經關系密切；鏡下腫瘤常顯示交替性分布的細胞稀疏區和豐富區，稀疏區內血管周圍可見瘤細胞聚集，細胞核呈逗點狀或波浪狀；免疫組化：瘤細胞可表達S-100和SOX10,EMA(+)，但相關研究表明H3K27me3的表達缺失，則對惡性神經鞘瘤的診斷具有更高的敏感性和特異性，整體檢出率可達65.11%[4]，根據其發病原因可分成NF-1相關型、散發型及放療(radiation therapy,RT)相關型。本病例在二次復發后進行了放療，但放療距離發現肺轉移病灶尚不足兩年，放療是否導致兩種惡性梭形細胞腫瘤的轉變或分化還有待考證；(2)惡性纖維組織細胞瘤：目前歸入未分化肉瘤，多見于深部軟組織，細胞明顯異型，常見瘤巨細胞，核分裂像多見，瘤細胞CD34(+)，局部可見含鐵血黃素成分；(3)淺表性纖維肉瘤：細胞排列呈鯡魚骨樣結構，異型性明顯，CD34(-)。

鑒于纖維/肌纖維/纖維組織腫瘤在形態學和免疫表型上均有較多重疊，在難以明確區分的情況下，二代基因測序(NGS)就能在忽略傳統病理診斷的差異，提供明確的靶向用藥方案。研究發現，DFSP中存在特異性COL1A1/PDGFB 基因融合[5]，且檢出率達87%，即使在黏液型、纖維肉瘤型、色素型也陽性，對照組陰性的結果也證實了COL1A1/PDGFB 融合基因的表達與病理類型無關[6]。DFSP發病的分子機制是DFSP存在17號染色體和22號染色體易位及額外環狀染色體，導致17號染色體上的Ⅰ型A1膠原基因(collagen type Ⅰ a gene,COL1A1)同22號染色體上血小板衍生的生長因子β鏈基因(platelet-derived growth factor B-chain gene,PDGFB)相融合，發生分子結構重排，產生COL1A1/PDGFB融合基因，該融合基因是DFSP特異性、唯一融合的基因，在其他腫瘤中未檢測到該基因。綜合本例腫瘤生長特性、組織學、免疫組化以及NGS結果，本例似乎更符合FS-DFSP 的診斷。

COL1A1/PDGFB基因融合是伊馬替尼對FS-DFSP靶向治療的依據[7]。伊馬替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，治療主要有這兩方面作用：①針對效應T cell調節腫瘤細胞消亡的免疫調節治療，通過上調抗原提呈作用，以及促進腫瘤微環境中炎癥因子和免疫應答相關細胞因子和趨化因子的產生，使腫瘤浸潤在細胞毒性T cell中[8]；②抑制腫瘤基因激活信號通路。美國食品及藥品管理局(FDA)及歐洲藥品管理局(EMA)早年已經批準甲磺酸伊馬替尼可適用于復發性或轉移性的DFSP治療[9]，而對于無法手術切除或切緣陽性的病例，可用伊馬替尼治療后再評估能否手術切除或局部放療[10]，本病例后期已出現肺轉移以及縱膈轉移，手術難以切除，結合NGS結果，服用伊馬替尼。隨訪至今，患者接受放射粒子治療2次，規律服用甲磺酸伊馬替尼11個月，治療劑量400 mg/d，隨訪CT顯示：左上肺尖后段不規則軟組織密度影，大小2 mm×43 mm，邊界不清，縱膈內結構清楚，縱膈、雙側肺門未見明確淋巴結腫大影。隨訪至今，未見腫瘤復發和轉移。

DFSP病理亞型較多且形態相當復雜，CD34瘤細胞彌漫陽性，結合NGS檢測COL1A1/PDGFB基因融合，可作為其診斷的重要手段，并為伊馬替尼靶向治療提供依據。