基于不同區域ADC值和1H-MRS代謝物比值鑒別膠質母細胞瘤與原發性中樞神經系統淋巴瘤

張超鑫, 趙文, 顧騰輝, 辜進成, 韓延杰, 張安然, 崔甜甜, 錢偉軍

膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)和原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是最常見的兩種原發性腦腫瘤[1]，但兩者的治療策略有所不同，GBM的標準治療方法是最大安全范圍將其切除和術后輔助放化療；但PCNSL由于生存效益差，術后惡化的風險高，一般不采用手術切除，多使用化學治療[2,3]。因此，術前鑒別GBM與PCNSL具有重要臨床意義。GBM和PCNSL可以根據其在MRI上的不同特征進行鑒別。典型的PCNSL表現為無壞死的均勻增強，而典型的GBM表現為伴有出血和壞死的花環狀強化。然而，非典型的GBM表現為沒有或較少的壞死。GBM和PCNSL的MRI影像特征多變，且具有相似性，僅通過傳統的MRI影像特征很難將兩者區分開來[4]。擴散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)可以反映腫瘤細胞組織的水分子運動，質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)成像可以反映腫瘤組織的代謝情況。本研究通過對比腫瘤實質區與瘤周水腫區的ADC值和MRS代謝物比值，旨在探討其鑒別GBM與PCNSL的價值，為臨床醫生的治療決策提供幫助。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性收集我院2013年6月至2020年12月經手術病理確診為GBM(WHO Ⅳ級)或PCNSL的潛在合格患者46例，包括29例GBM和17例PCNSL患者。病例納入標準：①術前14天內進行MRI平掃+增強和MRS檢查；②MRI圖像滿足后處理要求；③臨床病理資料完整；④術前未經過任何放化療。2例GBM患者的MRI圖像運動偽影過大無法進行后處理，2例PCNSL患者術前進行了化療而被排除，最終納入42例患者，其中男26例，女16例，年齡范圍35～83歲，中位年齡55歲,包括27例GBM和15例PCNSL患者，本研究經我院倫理委員會批準。

2.檢查方法

MRI檢查采用GE OPTIMA MR 360 1.5T磁共振成像設備，常規MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR和T1WI增強掃描，掃描參數:T1WI序列，TR 1750 ms，TE 24 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數15，矩陣256×256，激勵次數1；T2WI掃描采用PROP序列，TR 18.9 ms，TE 3.2 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數15，矩陣256×256，激勵次數1；FLAIR序列，TR 8600 ms，TE 200 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數15，矩陣256×256，激勵次數1；T1WI增強掃描，TR 520 ms，TE 12.5 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數15，矩陣256×256，激勵次數2；增強掃描對比劑選用Gd-DTPA注射液20 mL:5.74 g/支，劑量0.1 mmol/kg體重，靜脈推注后采用25 mL生理鹽水沖管。

DWI序列掃描參數:TR 4312 ms，TE 90 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數15，視野300 mm×230 mm，矩陣256×256，b值取0、1000 s/mm2，激勵次數4。

MRS檢查采用單體素點分辨波(PRESS)序列，掃描參數:TR 1500 ms，TE 144.0 ms，體素20 mm×20 mm×20 mm，激勵次數2，目標體素分別置于病灶實質區和瘤周水腫區。

3.圖像后處理

由兩位醫學影像科主治醫師對所有影像數據進行后處理，他們對患者的臨床病理信息均不知情，當對后處理結果產生不一致意見時，由一名副主任醫師重新進行后處理并確定最終結果。

DWI序列數據導入GE MRI AW4.6后處理工作站生成ADC圖像，同時打開T1WI增強圖像、FLAIR圖像和ADC圖像，避開液化、壞死和囊變區，勾畫相應的ADC腫瘤實性增強和瘤周水腫感興趣區(region of interest,ROI)。ROI直徑為0.7～1.2 cm，每例患者測量3次，選擇最低的ADC值，最終獲得腫瘤實質區和瘤周水腫區的ADC值。

將MRS原始數據導入GE MRI AW4.6后處理工作站，進行時間域處理、傅里葉轉換、頻率域的處理和譜線定量計算，所有ROI測量置于病灶實質區和瘤周水腫區，主要指標包括N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)、膽堿(choline,Cho)和肌酸(creatine,Cr)，最終計算腫瘤實質區和瘤周水腫區的Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr代謝物比值(圖1、2)。

圖1 左額葉膠質母細胞瘤( Ⅳ級)患者，男，56 歲。a) T1WI示病灶呈不均勻低信號(箭)； b) T2WI示病灶呈不均勻高信號(箭)； c) FLAIR示病灶呈稍高信號，局部壞死區呈低信號，周圍可見大片水腫帶(箭)； d) T1WI增強掃描示腫瘤實質呈不規則形強化(箭)； e) DWI示腫瘤呈高信號，囊變區呈低信號(箭)； f) ADC圖示腫瘤實質區呈低信號，水腫區呈稍高信號(箭)； g) 腫瘤實質區MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰降低，Cho/NAA=4.21，Cho/Cr=2.26，NAA/Cr=0.53； h) 腫瘤水腫區MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰略低，Cho/NAA=1.52，Cho/Cr=1.96，NAA/Cr=1.29。

4.統計學分析

結 果

1.GBM與PCNSL的瘤體、瘤周ADC值、1H-MRS代謝物比值比較

PCNSL組的腫瘤實質區ADC值(單位為×10-3mm2/s，ADC*)顯著低于GBM組(分別為0.75±0.27和0.99±0.22,P=0.005)；PCNSL組的瘤周水腫區ADC值(ADC#)顯著高于GBM組(分別為1.38±0.19和1.18±0.23，P=0.012)；GBM組腫瘤實質區的Cho/NAA比值(Cho/NAA*)顯著高于PCNSL組(分別為3.36±1.23 和2.21±0.76，P=0.001)。GBM組腫瘤實質區的NAA/Cr比值(NAA/Cr*)顯著低于PCNSL組(分別為0.64±0.17 和0.91±0.30，P=0.001)。GBM組瘤周水腫區的NAA/Cr比值(NAA/Cr#)顯著低于PCNSL組(分別為1.10±0.28和1.27±0.16，P=0.038)。瘤周水腫區的Cho/NAA比值(Cho/NAA#)、腫瘤實質區的Cho/Cr比值(Cho/Cr*)、腫瘤水腫區的Cho/Cr比值(Cho/Cr#)在GBM組與PCNSL組間差異均無統計學意義(P值均>0.05，表1、圖3)。

2.腫瘤實質區、瘤周水腫區ADC值和1H-MRS代謝物比值對GBM與PCNSL的鑒別診斷效能

基于ADC值的ROC曲線分析結果表明腫瘤實質區ADC值(ADC*)較瘤周水腫區ADC值(ADC#)鑒別診斷GBM與PCNSL的效能更佳，AUC、敏感度、特異度和截斷值分別為0.762、88.9%、73.3%和>0.72；基于MRS代謝物比值的ROC曲線分析結果表明腫瘤實質區Cho/NAA比值(Cho/NAA*)是鑒別GBM與PCNSL的最優參數，AUC、敏感度、特異度和截斷值分別為0.820、92.6%、60.0%和>2.28(表2、圖4)。

表1 GBM與PCNSL腫瘤實質區和瘤周水腫區的ADC值和1H-MRS代謝物比值比較

表2 腫瘤實質區和瘤周水腫區的ADC值和1H-MRS代謝物比值鑒別診斷GBM與PCNSL的效能

圖2 左側腦室體旁彌漫大B淋巴瘤患者，女，45歲。a)T1WI示病灶呈不均勻低信號(箭)；b)T2WI示病灶呈不均勻稍高信號(箭)；c)FLAIR示病灶呈稍低信號，周圍可見大片水腫帶(箭)；d)T1WI增強掃描示腫瘤實質明顯強化(箭)；e)DWI示腫瘤呈稍高信號，周圍水腫呈等信號(箭)；f)ADC圖示腫瘤實質區呈低信號，水腫區呈稍高信號(箭)；g)腫瘤實質區MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰略低，Cho/NAA=2.44，Cho/Cr=2.95，NAA/Cr=1.21；h)腫瘤水腫區MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA 峰和Cr 峰略低，Cho/NAA=1.32，Cho/Cr=1.40，NAA/Cr=1.06。

討 論

膠質瘤起源于神經外胚層的神經上皮細胞，高級別膠質瘤(high-grade glioma,HGG)通常血管生成因子高表達，促進大量腫瘤新生血管生成，局部腫瘤血流量增加，生長速度快，瘤體多發生壞死、囊變和出血，典型的MRI表現為不均勻“花環狀”強化。PCNSL起源于腦血管周圍間隙的單核吞噬系統，腫瘤細胞以血管間隙為中心緊密排列，缺乏新生血管，為乏血供腫瘤，較少發生壞死、囊變及和出血，典型的MRI表現為單個或多個相對均勻強化的腫塊[5]。常規MRI形態學特征能夠區分多數典型的GBM與PCNSL。然而，免疫缺陷的PCNSL由于腫瘤發生壞死經常可以觀察到不規則的邊緣強化、壞死和出血[6,7]，這使得常規形態學MRI區分PCNSL與GBM具有挑戰性。前期研究表明功能MRI能夠通過判斷分子運動和組織代謝為鑒別PCNSL與GBM提供更多重要信息[6, 8-11],但目前研究大多僅基于腫瘤實質區進行功能MRI定量參數分析，有研究表明瘤周水腫區MRI功能成像參數也能反映腫瘤生物學行為[12]，這可能有助于提升功能MRI鑒別PCNSL與GBM的效能。因此，本研究旨在探討基于腫瘤實質區和瘤周水腫區的ADC值和MRS代謝物比值鑒別診斷PCNSL與GBM的價值。

圖3 GBM組和PCNSL組各參數的箱式散點圖。a)腫瘤實質區ADC值；b)瘤周水腫區ADC值；c)腫瘤實質區Cho/NAA比值；d)腫瘤實質區 NAA/Cr比值；e)瘤周水腫區NAA/Cr比值。 圖4 腫瘤實質區(*)、瘤周水腫區(#)ADC值和MRS代謝物比值鑒別診斷GBM與PCNSL的ROC曲線。腫瘤實質區 ADC值(ADC*)為紅色實線，瘤周水腫區ADC值(ADC#)為綠色實線，腫瘤實質區Cho/NAA比值(Cho/NAA*)為藍色實線，腫瘤實質區NAA/Cr比值(NAA/Cr*)為黃色實線，瘤周水腫區NAA/Cr比值(NAA/Cr#)為紫色實線。

DWI是一種MR功能成像，它用于測量水分子在組織中的布朗運動[13]，受到膜和髓鞘纖維束的影響，DWI的ADC值可以反映水分子的運動速度。前期研究表明，ADC值與腫瘤細胞密度呈反比，PCNSL腫瘤實質區的最低ADC值低于GBM[9]。這可能與PCNSL較高的細胞密度和核質比有關，這些組織學特征可能會限制水分子在細胞外和細胞內空間中的擴散，從而導致ADC值的降低[10]。但PCNSL瘤周水腫區細胞的排列較GBM疏松，ADC值相對較高[12]。在本研究中，GBM組與PCNSL組腫瘤實質區(分別為0.99±0.22和0.75±0.27)和瘤周水腫區(分別為1.18±0.23和1.38±0.19)的ADC值(單位為×10-3mm2/s)差異均有統計學意義(P值分別為0.005和0.012)，與前期研究報道一致[8,10,12]。在兩個參數中，腫瘤實質區ADC值鑒別診斷GBM與PCNSL的效能最優，AUC、敏感度和特異度分別為0.762、88.9%和73.3%。有研究認為，盡管PCNSL的ADC值低于GBM，但獨立應用ADC值指標鑒別兩者的AUC值較低[6]，原因可能是PCNSL與GBM的ADC值有部分重疊，使得鑒別診斷準確性減低，AUC值僅達到了0.727。相關研究發現，DWI聯合其他MRI參數能夠提高鑒別診斷PCNSL與GBM的效能。Lu等[14]研究發現應用對比劑容量轉移常數(the volume transfer constant,Ktrans)聯合DWI中的rADC指標能夠鑒別PCNSL與GBM，AUC達到0.930；Ktrans是動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging,DCE-MRI)的重要指標之一，他們研究發現Ktrans是鑒別兩者最有效的指標。病理學上，PCNSL的血管壁被腫瘤細胞浸潤并大量破壞，導致毛細血管內皮破裂，甚至血管腔和基底膜之間的內皮消失，而GBM內皮細胞發生增殖，血管的基底膜也是完整的[15]；這些病理發現表明PCNSL血腦屏障受到巨大破壞，導致PCNSL的Ktrans值較GBM更高。

1H-MRS是一種基于細胞代謝的非侵入性MR成像技術,它可以提供有關組織樣本的體素或體積元素的生化特征信息，通過定量Cho、Cr和NAA等代謝物水平來實現定量化特征，這些代謝物比值根據組織成分而有所差異。Cho是細胞膜的成分，其信號在腫瘤中被放大，這表明這些異常細胞中增加了膜合成；NAA是一種神經元標志物，腦功能障礙會導致其水平下降；Cr在正常和疾病狀態下均為一種穩定代謝物，其一般作為其他代謝物的參考基線[16]。PCNSL和HGG腫瘤實質區的腫瘤細胞增生活躍，正常神經元損傷減少、神經元功能減退，細胞膜轉運功能和能量代謝增強，因此腫瘤實質區的Cho峰明顯升高，NAA峰和Cr峰降低，最終導致Cho/Cr峰、Cho/NAA峰升高，NAA/Cr峰降低[11]。本研究發現GBM組腫瘤實質區的Cho/NAA比值高于PCNSL組(分別為3.36±1.23和2.21±0.76，P=0.001)，而GBM組腫瘤實質區(分別為0.64±0.17和0.91±0.30)和瘤周水腫區(分別為1.10±0.28 和1.27±0.16)的NAA/Cr比值低于PCNSL組(P值均<0.05)，與前期研究結果一致[11]。盡管GBM組腫瘤實質區的Cho/Cr比值低于PCNSL組(分別為2.86±1.02和4.08±2.12),但差異無統計學意義(P=0.125)。腫瘤病變會導致Cr不同程度減低，這與能量的耗竭和缺血有關。GBM新生血管較多，腫瘤實質血供豐富，而PCNSL 是乏血供腫瘤，細胞能量代謝升高，因此GBM的Cr下降程度沒有PCNSL明顯。Cho與細胞膜磷脂代謝相關，PCNSL腫瘤細胞排列緊密，膜磷脂轉換活躍，因此Cho升高較明顯；盡管GBM的Cho亦升高，但是升高幅度有一定限度，因為GBM內部易發生壞死、囊變，因此GBM的Cho/Cr比值低于PCNSL。雖然NAA峰在GBM和PCNSL中均出現下降或缺失，但Cr峰在PCNSL的更明顯下降導致HGG的NAA/Cr比值小于PCNSL。由于GBM的壞死、囊變較PCNSL更多見，NAA下降更明顯，導致GBM 的Cho/NAA 比值明顯高于PCNSL[5]。本研究ROC分析結果顯示MRS參數以腫瘤實質區Cho/NAA比值鑒別診斷GBM與PCNSL的效能最優，AUC、敏感度和特異度分別為0.820、92.6%和60%。有研究發現聯合應用ADC值和MRS鑒別診斷高級別膠質瘤與PCNSL的AUC提升至0.93[5]，這表明多模態MRI在兩者鑒別診斷方面具有一定優勢。

本研究存在以下局限性:①本研究為單中心研究，樣本量較少，統計結果可能存在偏倚；②本研究選擇的高級MRI模態僅應用了DWI和MRS進行對比研究。

近年來，多模態功能MRI被廣泛用于區分腦腫瘤類型，隨著分析軟件的更新，多模態功能MRI成為鑒別腦腫瘤有巨大潛力的臨床工具之一。本研究結果表明，腫瘤實質區和瘤周水腫區的ADC值和MRS代謝物比值能夠有效鑒別GBM與PCNSL，可為臨床醫生制定治療策略提供幫助。